Лекарственные взаимодействия — Типанат

Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[ трифторметил ] урацил (FTY) не ингибируют активность изоформ цитохрома Р450 (CYP) человека. Оценка in vitro показала, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и FTY не оказывали индукционного влияния на изоформы CYP человека. Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субстратом для нуклеозидных транспортеров CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами, требуется соблюдать осторожность. Типирацила гидрохлорид являлся субстратом для OCT2 и MATE1, поэтому концентрация может повышаться при одновременном применении Типаната с ингибиторами OCT2 или MATE1. Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например, зидовудина. Такие лекарственные средства при совместном применении с Типанатом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию посредством тимидинкиназы. Поэтому при применении противовирусных лекарственных средств, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует учитывать возможное снижение эффективности противовирусного лекарственного средства и рассмотреть необходимость перехода на альтернативный противовирусный лекарственный препарат, который не является субстратом тимидинкиназы человека, такой как ламивудин, диданозин и абакавир. Неизвестно, может ли Типанат снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны также использовать барьерный метод контрацепции. Специальные предупреждения Подавление функции костного мозга При применении Типаната отмечалось увеличение частоты развития миелосупрессии, включая анемию, нейтропению, лейкопению и тромбоцитопению. Перед началом терапии необходимо получить результаты общего анализа крови и затем проводить анализы по мере необходимости для контроля явлений токсичности, но не реже, чем перед каждым циклом терапии. Не следует начинать терапию, если абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 /л, если количество тромбоцитов менее 75 × 10 9 /л, или если после применения предшествующей терапии у пациента отмечаются неразрешившиеся клинически значимые явления негематологической токсичности 3 или 4 степени. Сообщалось о развитии серьезных инфекций после терапии трифлуридином и типирацила гидрохлоридом. Учитывая, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, за состоянием пациента необходимо внимательно наблюдать и принимать меры в соответствии с клиническими показаниями, такие как назначение антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт При применении Типаната было показано увеличение частоты развития явлений токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Пациенты с тошнотой, рвотой, диареей и другими явлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта подлежат тщательному наблюдению, а при наличии клинических показаний следует применять противорвотные средства, противодиарейные средства и другие меры, такие как восполнение потери жидкости/электролитов. При необходимости следует корректировать дозу (отложить применение лекарственного препарата и/или снизить дозу). Почечная недостаточность Применение Типаната не рекомендовано пациентам с терминальной стадией болезни почек (КК < 15 мл/мин, или  требуется диализ), поскольку у таких пациентов его применение не было изучено. Общая частота развития нежелательных явлений (НЯ) аналогична у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин), у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК от 60 до 89 мл/мин) или у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 30 до 59 мл/мин). Однако частота развития серьезных, тяжелых НЯ и НЯ, приводящих к изменению дозы, имеет тенденцию увеличиваться с увеличением степени почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с умеренным нарушением функции почек отмечалась более высокая экспозиция трифлуридина и типирацила гидрохлорида, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) и скорректированной начальной дозой 20 мг/м 2 два раза в сутки имели профиль безопасности, соответствующий профилю безопасности Типаната у пациентов с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени. Экспозиция трифлуридина была такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек, а экспозиция типирацила гидрохлорида была увеличена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, пациентами с почечной недостаточностью легкой и умеренной степенью. Пациентов с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать при терапии Типанатом; пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени следует наблюдать с большей частотой на предмет выявления развития гематологической токсичности. Печеночная недостаточность Пациентам с исходной печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (критерии группы C и D Национального института рака (NCI), определенные как уровень общего билирубина больше чем 1,5 × ВГН) применение Типаната не рекомендуется, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени на момент начала лечения была выявлена более высокая частота развития гипербилирубинемии 3 и 4 степени, хотя эти выводы сделаны на основании очень ограниченных данных. Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) На основании данных, полученных в доклинических исследованиях, можно сделать вывод, что трифлуридин способен оказывать негативное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщинам следует избегать беременности во время лечения Типанатом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения Типанатом и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии. В настоящее время неизвестно, может ли Типанат снизить эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Мужчина, имеющий партнершу с детородным потенциалом, должен использовать надежные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии. Во время беременности или лактации Данные о применении Типаната у беременных женщин отсутствуют. На основании механизма действия предполагается, что трифлуридин может вызывать врожденные пороки развития в случае применения во время беременности. В доклинических исследованиях обнаружена репродуктивная токсичность. Типанат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии. Сведения о выделении Типаната или его метаболитов с грудным молоком у человека отсутствуют. Доклинические и сследования, свидетельствуют о проникновении трифлуридина, типирацила гидрохлорида и/или их метаболитов в грудное молоко. Не исключен риск для новорожденных и детей, находящихся на грудном вскармливании. В период лечения Типанатом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность Нет данных о влиянии Типаната на фертильность человека. Результаты доклинических исследований не выявили влияния Типаната на фертильность самцов или самок. Пациентам и пациенткам, желающим зачать ребенка, рекомендуется проконсультироваться со специалистом по вопросам репродуктивного здоровья и рассмотреть возможность криоконсервации яйцеклеток или спермы перед началом терапии Типанатом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Типанат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут отмечаться повышенная утомляемость, головокружение или общее недомогание. Рекомендации по применению Типанат должен назначаться лечащим врачом, имеющим опыт в проведении противоопухолевой терапии. Режим дозирования Для взрослых пациентов рекомендованная начальная доза Типаната в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом