Тофацитиниб-ВМ

димера < 2×ВПН; это не было очевидно у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Интерпретация лимитирована небольшим числом случаев ВТЭ и ограниченной доступностью теста на D- димер (оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЭ во время исследования, средние уровни D- димера были значительно снижены через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения. Однако уровни D- димера ≥ 2×ВПН через 12 месяцев наблюдались примерно у 30% пациентов без последующих случаев ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность тестирования D- димера в этом исследовании. Пациентам с ЯК, имеющим известные факторы риска ВТЭ, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований, тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется, за исключением случаев, когда подходящее альтернативное лечение недоступно. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых или злокачественных заболеваний тофацитиниб должен применяться только при отсутствии подходящих альтернатив. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований. Факторы риска ВТЭ, кроме факторов риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или злокачественных новообразований, включают предшествующую ВТЭ, перенесенные обширные операции, иммобилизацию, прием комбинированных гормональных контрацептивов или заместительную гормональную терапию, наследственные нарушения свертывания крови. Во время лечения тофацитинибом у пациентов следует периодически оценивать изменения факторов риска ВТЭ. Для пациентов с РА с известными факторами риска ВТЭ следует рассмотреть возможность определения уровня D- димера примерно через 12 месяцев лечения. Если результат теста на D- димер ≥ 2×ВПН, необходимо убедиться, что клиническая польза превышает риск, прежде чем принимать решение о продолжении лечения тофацитинибом. Следует немедленно обследовать пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и прекратить прием тофацитиниба при подозрении на ВТЭ, независимо от дозы или показаний. Венозный тромбоз сетчатки Сообщалось о венозном тромбозе сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться за медицинской помощью в случае появления у них симптомов, указывающих на венозный тромбоз сетчатки. Серьезные инфекции У пациентов, получавших тофацитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда фатальные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными микроорганизмами. Риск оппортунистических инфекций выше в азиатских географических регионах. Пациенты с РА, принимающие кортикостероиды, могут быть предрасположены к инфекции. Тофацитиниб не следует назначать пациентам с активными инфекциями, включая локализованные инфекции. Прежде чем начинать лечение тофацитинибом, следует учитывать пользу и риск для пациентов: при рецидивирующих инфекциях, при наличии серьезной или оппортунистической инфекции в анамнезе, при проживании или поездке в районы, эндемичные по микозам, при сопутствующих заболеваниях, которые могут предрасполагать к инфекциям. Пациентов следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов инфекции во время и после лечения тофацитинибом. Лечение следует отменить при развитии серьезной инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса. Пациентам, у которых во время лечения тофацитинибом развилась новая инфекция, следует провести незамедлительное и полное диагностическое обследование, подходящее для иммунокомпрометированных пациентов, начать соответствующую противомикробную терапию и обеспечить тщательное наблюдение. Поскольку частота развития инфекций в целом выше у пожилых людей и у пациентов с диабетом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив для лечения. Риск инфекции может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска инфицирования пациента следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения приема и мониторинга лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы». Туберкулез Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение пользы и риска от терапии у пациентов, контактировавших с возбудителем туберкулеза, и у пациентов, которые проживают или посещают эндемичные по туберкулезу районы. Пациенты должны быть обследованы и протестированы на латентную или активную инфекцию до и во время применения тофацитиниба в соответствии с применимыми рекомендациями. Пациентам с латентным туберкулезом, у которых результаты теста оказались положительными, перед назначением тофацитиниба следует провести стандартную антимикобактериальную терапию. Перед началом приема тофацитиниба у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром. Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии. Вирусная реактивация Вирусная реактивация и случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) наблюдались у пациентов, получавших тофацитиниб. У пациентов, получающих лечение тофацитинибом, частота возникновения опоясывающего герпеса увеличивается в следующих случаях: пациенты японской или корейской национальности, пациенты с уровнем АЧЛ ниже 1000 клеток/мм 3, пациенты с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП, пациенты, получающие 10 мг препарата 2 раза в сутки. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным тестом на гепатит B или C были исключены из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом необходимо выполнить скрининг на наличие вирусного гепатита в соответствии с клиническими руководствами. Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда) У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалась повышенная частота инфарктов миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний тофацитиниб следует применять только при отсутствии подходящих альтернатив. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания Тофацитиниб может оказывать влияние на защиту организма от злокачественных новообразований. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно немеланомного рака кожи (НМРК), рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов, получавших тофацитиниб, в других клинических исследованиях и в пострегистрационной практике также наблюдались НМРК, рак легкого и лимфома. У пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях и в пострегистрационной практике наблюдались другие злокачественные новообразования, в том числе рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, курящих в настоящее время или продолжительное время в прошлом, а также пациентов с другими факторами риска злокачественного новообразования (например, злокачественным новообразованием в настоящее время или в анамнезе, кроме успешно вылеченного НМРК) тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящей альтернативной терапии. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, кто подвержен повышенному риску развития рака кожи. Интерстициальное заболевание легких Также рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям. Случаи интерстициального заболевания легких (некоторые закончились летальным исходом) были зарегистрированы у пациентов, получавших тофацитиниб, в клинических исследованиях РА и при пострегистрационном применении, хотя роль ингибирования Янус- киназ (JAK) в этих событиях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА подвержены более высокому риску интерстициального заболевания легких, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) В клинических исследованиях сообщалось о перфорации ЖКТ, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентов с впервые появившимися абдоминальными признаками и симптомами следует немедленно обследовать для раннего выявления перфорации ЖКТ. Переломы У пациентов, принимавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с известными факторами риска переломов, такими как пожилой возраст, пациенты женского пола и пациенты, принимающие кортикостероиды, независимо от показаний и дозы. Ферменты печени Прием тофацитиниба ассоциировался с повышением уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов. Следует тщательно рассматривать вопрос о начале лечения тофацитинибом у пациентов с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в сочетании с потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами, такими как метотрексат. После начала лечения рекомендуется рутинный мониторинг печеночных тестов и быстрое установление причин любых повышений активности печеночных ферментов для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени. При подозрении на лекарственное поражение печени введение тофацитиниба следует прекратить до исключения этого диагноза. Гиперчувствительность В пострегистрационной практике сообщалось о случаях гиперчувствительности, связанной с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; также имели место серьезные реакции. В случае возникновения какой-либо серьезной аллергической или анафилактической реакции прием тофацитиниба следует немедленно прекратить. Лабораторные параметры Лимфоциты Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм 3 ассоциировалось с повышенной частотой серьезных инфекций. Не рекомендуется начинать или продолжать лечение тофацитинибом у пациентов с подтвержденным числом лимфоцитов менее 750 клеток/мм 3. Лимфоциты следует контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на количестве лимфоцитов, см. раздел «Способ применения и дозы». Нейтрофилы Лечение тофацитинибом было связано с увеличением частоты нейтропении (менее 2000 клеток/мм 3 ) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм 3 и у детей с АЧН менее 1200 клеток/мм 3. АЧН следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на АЧН, см. раздел «Способ применения и дозы». Гемоглобин Лечение тофацитинибом было связано со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать лечение тофацитинибом у взрослых пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/ дл и менее 10 г/ дл у детей. Гемоглобин следует контролировать на исходном уровне и через 4-8 недель лечения, а затем каждые 3 месяца. Для рекомендуемых модификаций, основанных на уровне гемоглобина, см. раздел «Способ применения и дозы». Мониторинг липидов Лечение тофацитинибом было связано с повышением показателей липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Оценку параметров липидов следует проводить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентов следует вести согласно клиническим рекомендациям по лечению гиперлипидемии. Связанное с тофацитинибом повышение общего холестерина и холестерина ЛПНП может быть снижено с помощью терапии статинами до уровня, предшествующего лечению. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение от диабета Имеются сообщения о гипогликемии после начала приема тофацитиниба у пациентов, получающих лечение от диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов. Вакцинация Перед началом лечения тофацитинибом рекомендуется, чтобы все пациенты, особенно пациенты с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА, получили все прививки в соответствии с текущими рекомендациями по иммунизации. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения об использовании живых вакцин перед лечением тофацитинибом должна учитываться имеющаяся у пациента иммуносупрессия. Профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительно протекающим РА, которые ранее получали два или более биологических БМАРП. Живую вакцину против опоясывающего герпеса следует вводить только пациентам с ветряной оспой в анамнезе или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Если наличие ветряной оспы в анамнезе считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется провести тест на антитела против ветряной оспы. Вакцинация живыми вакцинами должна проводиться не менее чем за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала применения тофацитиниба или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации в отношении иммуномодулирующих лекарственных средств. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами пациентам, получающим тофацитиниб.

Ревматоидный артрит (РА) Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного РА средней и тяжелой степени у взрослых пациентов с не достаточным ответом или непереносимостью одного или нескольких болезнь‐модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП). Тофацитиниб можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом нецелесообразно. Псориатический артрит ( ПсА ) Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ПсА у взрослых пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью предшествующей терапии БМАРП. Анкилозирующий спондилит (АС) Тофацитиниб показан для лечения активного АС у взрослых пациентов с недостаточным ответом на традиционную терапию. Язвенный колит (ЯК) Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным ЯК средней и тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость традиционной терапии или биологического агента. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Тофацитиниб показан для лечения активного полиартикулярного ЮИА (полиартрит с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] ревматоидным фактором и распространенный олигоартрит ) и ювенильного ПсА у пациентов в возрасте 2 лет и старше с недостаточным ответом на предшествующую терапию БМАРП. Тофацитиниб можно назначать в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
• активный туберкулез, серьезные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции
• тяжелая печеночная недостаточность
• период беременности и кормления грудью

Тофацитиниб следует применять только в случае отсутствия подходящих альтернатив для лечения: пациентов в возрасте 65 лет и старше; пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или продолжительное время в прошлом); пациентов с факторами риска злокачественных новообразований (например, злокачественное новообразование в настоящее время или в анамнезе). Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше Учитывая повышенный риск серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смертности от всех причин при применении тофацитиниба у пациентов в возрасте 65 лет и старше, препарат следует применять у таких пациентов только при отсутствии подходящих альтернатив. Комбинация с другими видами терапии Тофацитиниб не изучался; следует избегать его прием в сочетании с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНО, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела против CD20, антагонисты IL-17, IL-12/IL-23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции и сильнодействующие иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, из-за возможного усиления иммуносупрессии и повышенного риска инфекции. В клинических исследованиях РА наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с тофацитинибом в качестве монотерапии. Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 в клинических исследованиях тофацитиниба не изучалось. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Серьезные ВТЭ, включая легочную эмболию (ЛЭ), некоторые из которых были фатальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ), наблюдались у пациентов, принимавших тофацитиниб. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось дозозависимое повышение риска ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО. В ретроспективном исследовательском анализе в рамках этого же исследования последующие случаи ВТЭ среди пациентов с известными факторами риска ВТЭ чаще наблюдались у получавших тофацитиниб, у которых через 12 месяцев лечения уровень D- димера

Возможное влияние других препаратов на фармакокинетику тофацитиниба Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием CYP3A4, вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол) или одним или более сопутствующим препаратом, что приводит как к умеренному ингибированию CYP3A4 так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Экспозиция тофацитиниба снижается при одновременном применении с сильными индукторами CYP (например, рифампицин). Вероятность значительного влияния ингибиторов CYP2C19 или P-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала. Совместное применение с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP 3 A 4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP 3 A 4 и сильный ингибитор CYP 2 C 19), такролимусом (слабый ингибитор CYP 3 A 4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP 3 A 4) увеличивает системную экспозицию ( AUC ) тофацитиниба, а совместное применение с рифампицином (сильный индуктор CYP ) снижает AUC тофацитиниба. Совместное применение тофацитиниба с сильными индукторами CYP (например, рифампицин) может привести к потере или снижению клинического ответа. Одновременное применение сильных индукторов CYP 3 A 4 с тофацитинибом не рекомендовано. Совместное применение с кетоконазолом и флуконазолом увеличивает максимальную концентрацию ( C max ) тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижают C max тофацитиниба. Одновременный прием метотрексата в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю не влиял на фармакокинетику тофацитиниба у пациентов с РА. При совместном применением с кетоконазолом дозу тофацитиниба 10 мг 2 раза в сутки следует снизить до 5 мг 2 раза в сутки. При совместном применении с флуконазолом дозу тофицитиниба 5 мг 2 раза в сутки следует снизить до 5 мг 1 раз в сутки. При совместном применении с рифампицином может уменьшиться эффективность тофацитиниба. Коррекция дозы при применении в комбинации с метотрексатом не требуется. Следует избегать комбинированного применения тофацитиниба и такролимуса. Следует избегать комбинированного применения тофацитиниба и циклоспорина. Возможное влияние тофацитиниба на фармакокинетику других препаратов Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин. У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба и метотрексата в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало AUC и C max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данное снижение экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуальных дозировок метотрексата. Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Специальные предупреждения Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность тофацитиниба у детей в возрасте до 2 лет с полиартикулярным ЮИА и ювенильным ПсА не установлена. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность тофацитиниба у детей младше 18 лет с другими показаниями (например, ЯК) не установлена. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста

Хранить при температуре не выше 25ºС в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту. Сведения о производителе « Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», 15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. № 50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул, Турция Тел.: + 90 (212) 474 70 50 Факс: + 90 (212) 474 09 01 е- mail: info@worldmedicine.com.tr Держатель регистрационного удостоверения « Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», 15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. № 50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул, Турция Тел.: + 90 (212) 474 70 50 Факс: + 90 (212) 474 09 01 е- mail: info@worldmedicine.com.tr Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта ) организации, принимающей претензии (предложения) по лекарственному средству от потребителей на территории Республики Казахстан ТОО «RIN Pharm » (РИН Фарм ), Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Сүйінбай, 222 Б Тел. /факс: 8 (7272) 529090 е- mail: rin_pharma@mail.ru Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО «RIN Pharm » (РИН Фарм ), г. Алматы, пр. Сүйінбай, 222 Б Сотовый тел.: +7 701 786 33 98 е- mail: pvpharma@worldmedicine.kz