Лекарственные взаимодействия — Брилинта™

Препарат Брилинта™ является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Препарат Брилинта™ также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина. Тикагрелор является ингибитором субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние других лекарственных средств и веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает С mах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза, соответственно. С mах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 ( кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное пр именение с препаратом Брилинта™ противопоказано. Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает С mах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз а, при этом снижает С mах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать такие же эффекты и их можно назначать одновременно с препаратом Брилинта™. Грейпфрутовый сок: усиление воздействия тикагрелора в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза в день по 200 мл). Ожидается, что данная величина повышенного воздействия не является клинически значимой для большинства пациентов. Индукторы CYP3A Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает С mах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. С mах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта™. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта™, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4) Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает C max и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз а, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C max на 15% в присутствии циклоспорина. Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью. Другие препараты С опутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, по сравнению с применением только тикагрелора. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта™. Задержка и снижение воздействия пероральных ингибиторов P2Y 12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение воздействия тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может распространяться на другие опиоиды. Клиническая значимость данного эффекта неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, принимающих одновременно тикагрелор и морфин. Пациентам с ОКС, у которых прекращение приема морфина невозможно и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается решающим, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает С mах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно; С mах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг. Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает С mах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений C max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Это повышение признан о клинически не значимым. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. У пациент ов, принима вших тикагрелор и различные статины отсутствовали каки е -либо опасени я относительно безопасности. Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта™ и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов. Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин) Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает С mах и AUC дигоксина на 75% и 28%, соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем С min дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. С mах и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта™ и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина. Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9 При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду. Розувастатин (субстрат белка резистентности рака молочной железы (BCRP)) Было отмечено, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к увеличению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Следует оценить соотношение пользы профилактики основных сердечно-сосудистых событий при приеме розувастатина и рисков, связанных с повышенной концентрацией розувастатина в плазме крови. Пероральные контрацептивы Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта™. Лекарственные средства, вызывающие брадикардию В связи с наблюдениями преимущественно бессимптомных эпизодов желудочковой асистолии и брадикардии следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако клинически значимы енежелательны еявлени я при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию, не наблюдал и сь. Другая сопутствующая терапия Клинически значимого нежелательного взаимодействия препарат а Брилинта™ при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии выявлено не было. Совместное применение препарата Брилинта™ с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта ™, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения. Специальные предупреждения Риск развития кровотечения При назначении препарата Брилинта ™ следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов: Пациенты с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты, с повышенным риском травмы. Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с сопутствующим применение мпрепаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики ) в течение 24 часов до или после приема препарата Брилинта™. Доступны данные о том, что у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием, при отмене АСК через 3 месяца двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК (ДАТТ) и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 и 12 месяцев, соответственно, было продемонстрировано снижение риска кровотечений без увеличения риска развития тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений, по сравнению с продолжением ДАТТ. Решение об отмене АСК через 3 месяца и продолжении приема тикагрелора в качестве антитромбоцитарной монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечений должно основываться на клинической оценке с учетом соотношения риска развития кровотечений и риска развития тромботических событий. Трансфузия тромбоцитами не обратила антиагрегационный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев, и ее клиническая польза у пациентов с кровотечением маловероятна; Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта™ и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение. Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта™. Хирургические операции Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата. Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства. Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут получать терапию тикагрелором не более 12 месяцев. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, ранее перенесши хишемический инсульт, терапия препаратом Брилинта™ длительностью более 1 года не рекомендуется. Печеночная недостаточность Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточност и противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Пациенты с риском развития брадикардии С уточное мониторирование ЭКГ по Холтеру показало повышенную частоту в основном бессимптомн ой желудочков ой асистолии во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта™ таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию. В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии событий брадиаритмии и АВ-блокады. В основном это касалось пациентов с ОКС, у которых потенциальными искажающими факторами являются наличие ишемии сердца и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость. До начала корректирующей терапии следует оценить возможность влияния клинического состояния пациента и принимаемых им лекарственных препаратов на развитие указанных явлений. Одышка Одышка, отмеченная при применении препарата Брилинта™, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью у пациентов с астмой/ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития отдышки не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией препаратом Брилинта ™, его прием следует прекратить. Синдром центрального апноэ сна В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральное апноэ сна следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительной клинической оценки. Повышение креатинина Во время лечения препаратом Брилинта™ уровни креатинина могут повыситься. Механизм не установлен. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной медицинской практике. У пациентов с ОКС, почечную функцию рекомендуется проверять через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов в возрасте ≥ 75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получает сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина (ARB). Повышение мочевой кислоты