Лекарственные взаимодействия — Метадон

Метадон должен применяться с осторожностью и в сниженных дозах у пациентов, получающих одновременно другие наркотические анальгетики, общие анестетики, фенотиазин, другие гипнотические седативные транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и другие супрессоры центральной нервной системы, в том числе алкоголь. В подобных случаях не исключено развитие депрессии и глубокой седации или комы. Риск при одновременном применении с лекарственными средствами седативного действия, такими как бензодиазепины или родственные соединения Одновременное применение препарата Метадон с лекарственными препаратами седативного действия, такими как бензодиазепины или родственные соединения, может привести к развитию седативного эффекта, угнетению дыхания, коме и смерти. В связи с данными рисками одновременное назначение препарата с такими лекарственными средствами седативного действия следует назначать только в случаях отсутствия альтернативных вариантов лечения. Если принято решение об одновременном применении Метадона и лекарственных средств седативного действия, то следует использовать минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего периода времени. Следует внимательно контролировать состояние пациента для выявления признаков и симптомов угнетения дыхания и седативного действия. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их окружение о необходимости отслеживания за возможным появлением таких симптомов. Тревога Метадон не обладает успокаивающим эффектом, поэтому симптомы тревоги, появляющихся во время лечения, не должны купироваться увеличением дозы метадона. Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления Способность метадона угнетать дыхание и увеличивать давление спинномозговой жидкости может значительно возрасти в присутствии повышенного внутричерепного давления, кроме того, побочные эффекты наркотических анальгетиков могут маскировать неврологические симптомы у пациентов с черепно-мозговой травмой. Астма и другие заболевания дыхательной системы У пациентов с острыми приступами астмы, с хронической обструктивной болезнью легких, легочным сердцем, у лиц со значительным уменьшением объема легких на фоне существующего угнетения дыхания, гипоксии или гиперкапнии, даже обычные терапевтические дозы наркотических анальгетиков могут снижать активность дыхательного центра и увеличивать сопротивление дыхательных путей до наступления апноэ. Острый абдоминальный синдром Применение метадона или других наркотических средств, могут затруднить установление диагноза или клиническое течение у больных с острой абдоминальной патологией. Гипотензивный эффект Применение метадона может привести к выраженной гипотонии у пациентов с гиповолемией или сопутствующим приемом лекарственных средств, таких как фенотиазин или некоторые анестетики. Недостаточность надпочечников Опиоидные анальгетики могут вызывать обратимую недостаточность надпочечников, требующей наблюдения и применения заместительной терапии глюкокортикоидами. Симптомы недостаточности надпочечников могут включать тошноту, рвоту, потерю аппетита, утомляемость, слабость, головокружение и пониженное артериальное давление Снижение содержания половых гормонов и повышение уровня пролактина Длительное применение опиоидных анальгетиков может сопровождаться снижением содержания половых гормонов и повышением уровня пролактина. Указанные симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею. Гипогликемия При передозировке метадоном или при увеличении дозы наблюдались случаи гипогликемии. При повышении дозы препарата рекомендуется регулярный контроль содержания сахара в крови. Применение у амбулаторных пациентов У амбулаторных пациентов метадон может вызывать ортостатическую гипотензию. Применение наркотических антагонистов У лиц с наркотической физической зависимостью применение обычных доз антагонистов может вызвать острый синдром отмены. Тяжесть синдрома будет зависеть от степени физической зависимости и от дозы введенного антагониста. Применение антагониста у данных субъектов возможно следует избегать. В случае необходимости применения для лечения выраженного угнетения дыхания у пациентов с физической зависимостью, антагонист должен применяться с крайней осторожностью и постепенно, с доз ниже рекомендованных. Пациенты особой группы риска. Метадон должен применяться с осторожностью со сниженной начальной дозой у пожилых, ослабленных больных, пациентов с гипотиреозом, болезнью Аддисона, гипертрофией предстательной железы, стриктурой уретры. Во время лечения метадоном возможно удлинение интервала QT и трепетание - мерцание желудочков, особенно при применении высоких доз (> 100 мг / сут ). Метадон необходимо применять с осторожностью у пациентов с риском удлинения интервала QT, например, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в поздней стадии, сопутствующем лечении препаратами, удлиняющими интервал QT в анамнезе. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Фармакокинетическое взаимодействие Метадон является субстратом П-гликопротеина вследствие чего лекарственные препараты, ингибирующие его действие ( хинидин, верапамил ) способны увеличить концентрацию метадона в крови. Метадон метаболизируется изоферментом CYP 3 A 4. Стимуляторы данного изофермента (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, невирапин, рифампицин ) могут способствовать метаболизму метадона в печени, который может быть более выраженным, если индуктор добавляется после начала терапии метадоном. Сообщалось о случаях появления симптомов отмены вследствие данного взаимодействия, в связи с чем возникала необходимость в увеличении дозы метадона. В случае отмены индукторов изофермента CYP 3 A 4, доза метадона должна быть снижена. Ингибиторы фермента CYP 3 A 4 (каннабиноид, кларитромицин, делавирдин, эритромицин, флуконазол, грейпфрутовый сок, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, итраконазол, кетоконазол, нефазодон ) могут способствовать увеличению концентрации метадона. Метадон снижает AUC и Cmax диданозина и ставудина, снижая биодоступность этих препаратов. Кроме того, метадон может замедлить всасывание и увеличить эффект первого прохождения через печень упомянутых препаратов. Метадон повышает концентрацию в плазме зидовудина как при пероральном, так и при внутривенном введении, а также вызывает увеличение AUC зидовудина при пероральном введении в большей степени, чем при внутривенном введении. Такое действие обусловлено ингибированием глюкуронизации зидовудина и снижением почечного клиренса. В связи с этим необходимо проводить мониторинг возможной токсичности зидовудина, и соответственно снижение дозировки зидовудина. У пациентов при одновременном приеме данных препаратов, могут развиваться типичные симптомы синдрома отмены опиоидов (сильная головная боль, миалгии, усталость и раздражительность). Данный антиретровирусный ингибитор протеазы способен многократно замедлить метаболизм метадона, однако более выраженный эффект наблюдается при применении ритонавира, в то время как возможное взаимодействие с абакавиром, в целом, коррекции дозы не требует. Эфавирен зиндуцирует метаболизм метадона через систему цитохрома P 4503 A 4. Через 3 недели применения эфавиренза средняя максимальная концентрация и AUC метадона уменьшались на 48% и 57% соответственно. Имеются данные, позволяющие предположить, что при применении эфавиренза у пациентов на фоне приема метадона может наблюдаться синдром отмены, возникающий обычно через две недели терапии эфавирензом, и который может сохраняться в течение периода до 28 дней. По этой причине может потребоваться коррекция дозы. Экскреция метадона снижается в случае одновременного приема препаратов, ингибирующих CYP 3 A 4, таких как некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, макролиды, циметидин, азоловые противогрибковые средства. Совместное применение метадона с метамизолом, который является индуктором метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может вызвать снижение концентрации метадона в плазме с потенциальным снижением клинической эффективности. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и метадона; клинический ответ и / или уровни лекарств должны контролироваться по мере необходимости. Нарушения о стороны сердечно-сосудистой системы могут возникать у пациентов, одновременно получающих метадон и препараты, влияющие на проводимость сердца или электролитный баланс. В таких случаях рекомендовано проведение ЭКГ. Метадон является слабым основанием. Подкислители мочи (хлорид аммония) могут увеличить почечный клиренс метадона, поэтому доза метадона должна быть увеличена. Фармакодинамическое взаимодействие Фармакологическое действие антагонистов опиоидов ( налоксон и налтрексон ) противоположно действию метадона. Эти препараты могут блокировать действие метадона и спровоцировать синдром отмены. Агонисты/антагонисты ( буторфанол, налбуфин, пентазоцин ) могут частично блокировать анальгетическое действие, угнетение дыхания и депрессию центральной нервной системы (ЦНС) при применении метадона. Одновременный прием может спровоцировать и усугубить неврологические, дыхательные и гипотензивный эффекты. Кумулятивный или противоположный эффект зависит от дозы метадона и становится все более частым, при низкой или умеренной дозе метадона. Эти препараты могут вызвать синдром отмены у пациентов во время длительной терапии. Одновременный прием метадона с препаратами, оказывающими депрессивное действие на ЦНС (другие наркотические анальгетики, общие анестетики, фенотиазины, другие седативные средства, трициклические антидепрессанты и другие препараты, оказывающее угнетающее действие на центральную нервную систему, включая алкоголь), может усугубить угнетение дыхания, гипотензию, а также явиться причиной глубокого седативного действия или комы, вследствие чего может потребоваться снижение дозы одного или обоих препаратов. Одновременный прием седативных препаратов, таких как бензодиазепины или родственные соединения, с опиоидами увеличивает риск седации, угнетения дыхания, комы и летального исхода из-за аддитивного депрессивного воздействия на ЦНС. Дозировка и продолжительность одновременного применения должны быть ограничены. Одновременное применение опиоидов с антимускариновыми препаратами может привести к серьезным случаям запора или паралитической кишечной непроходимости, особенно при длительном применении. Взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) В случае необходимости применения метадона у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, в связи с риском развития тяжелых реакций гиперчувствительности рекомендовано проведение аллергической пробы, в ходе которой в течение нескольких часов при строгом врачебном контроле за состоянием пациента вводятся малые постепенно увеличивающиеся дозы препарата. Одновременное применение метадона и противодиарейных средств ( дифеноксилат и лоперамид ) может вызвать сильный запор и усиление угнетение ЦНС. Октреотид способен снижать анальгетическое действие метадона и морфина, в связи с чем в случае уменьшения или утраты контроля боли следует рассмотреть возможность отмены октреотида. Метадон не следует одновременно применять с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства ( соталол, амиодарон и флекаинид ), антидепрессанты ( пароксетин, сертралин ) или антибактериальные препараты (эритромицин, кларитромицин ). Применение метадона у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющих на проводимость сердца или электролитный баланс сопровождается увеличением риска развития нарушения сердечной деятельности. В таких случаях необходимо проведение ЭКГ. Серотонинергические лекарственные средства Одновременное применение метадона с петидином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и серотониновыми веществами, такими как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), а также трициклическими антидепрессантами (ТЦА), может привести к возникновению серотонинергического синдрома. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нейромышечные нарушения и/или нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Одновременное применение опиоидов и габапентина и прегабалина (лекарства, используемые для лечения эпилепсии, нервных болей или беспокойства) может увеличива ть риск передозировки опиоидов, угнетения дыхания (затрудненное дыхание) и могут представлять угрозу для жизни. Каннабидиол (лекарство, используемое для лечения судорог) Одновременный прием каннабидиола может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Во время беременности или лактации Метадон противопоказан при беременности и в период лактации в связи с возможным влиянием на развитие плода. Однако при очевидной неспособности наркозависимой беременной женщины прервать употребление героина, врач может принять решение о проведении поддерживающей терапии метадоном. Такое лечение следует продолжать до конца беременности с применением постоянной дозы во избежание возможных симптомов отмены у матери и у плода. В случае необходимости можно увеличить дозу метадона на последних этапах беременности для обеспечения адекватного уровня препарата во избежание возможного отказа от терапии. Тем не менее, как и в случае любой медикаментозной терапии, необходимо тщательно оценивать соотношение польза - риск данного лечения. Снижение дозы препарата при необходимости следует проводить медленно во избежание развития синдрома отмены. Во избежание риска выкидыша и преждевременных родов окончательное возможное прекращение лечения, причем под обязательным наблюдением специалиста-акушера, следует проводить не ранее 14-й недели и позднее 32-й недели соответственно. Метадон в малых количествах выделяется с грудным молоком. При принятии решения о возможности грудного вскармливания следует принимать во внимание рекомендации лечащего врача, а также учитывать применение женщиной стабильной поддерживающей дозы метадона и информацию о возможном постоянном приеме других запрещенных веществ. В случае рассмотрения возможности кормления грудью, доза метадона должна быть минимальной. Лечащий врач должен рекомендовать матери следить за признаками седативного действия и затруднения дыхания у младенца и в случае их появления немедленно обращаться за медицинской помощью. Хотя количество выделяющегося с грудным молоком метадона недостаточно для полного подавления симптомов отмены у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат может смягчить тяжесть синдрома отмены у новорожденных. При необходимости прекращения грудного вскармливания это следует проводить постепенно, поскольку резкое отнятие от груди может вызвать усиление симптомов отмены у младенца. Специальная информация по вспомогательным веществам В 1 мл препарата Метадон содержится 0,5 мг бензоата натрия. Метадон 5 мг/мл раствор для перорального применения содержит сахарозу: максимальная суточная доза препарата (24 мл, что соответствует 120 мг метадона гидрохлорида) содержит 9,6 г сахарозы. Это следует учитывать при наличии проблем с содержанием глюкозы в крови (т.е. при сахарном диабете). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом фермента сахаразы- изомальтазы не следует принимать данный препарат. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл, то есть практически не содержит натрия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Применение метадона может нарушать умственные и/или физические способности, необходимые для управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. В связи с чем пациента следует проинформировать о влиянии препарата. Рекомендации по применению Режим дозирования Поддерживающая заместительная терапия при опиоидной наркомании Метадон применяется ежедневно в соответствии с клиническим состоянием и протоколом лечения. Схема лечения может быть изменена в соответствии с клиническим состоянием пациента. Первоначально, одной дозы от 15 до 20 мг (от 3 до 4 мл) достаточно для купирования абстинентного синдрома. В случае повтора симптомов абстиненции или недостаточного купирования синдрома, дозу можно увеличить. Если пациенты находятся в физической зависимости от высоких доз, возможно, могут потребоваться более высокие дозы метадона. Обычно 40 мг (8 мл) в день в виде однократной или разделенных доз является достаточным уровнем дозы. Стабилизация может продолжаться в течение 2 - 3 дней, далее дозу метадона необходимо постепенно снижать. Частота, при которой уменьшается количество метадона, определяется индивидуально для каждого пациента. У госпитализированных пациентов ежедневное снижение на 20 % от общей суточной дозы обычно хорошо переносится. У амбулаторных пациентов возможно более медленное снижение. В случае применения метадона для лечения героиновой зависимости в течение более трех недель, следует перейти от лечения острого абстинентного синдрома к поддерживающей терапии. В случае опиоидо -зависимых пациентов с установленной стабилизированной наркоманией, поддерживающая терапия может проводиться, только при неэффективности предыдущих многопрофильных мероприятий. Данное лечение также подходит для пациентов с установленной опиоидной зависимостью и ВИЧ-инфекцией, с синдромом иммунодефицита или СПИДом, если врач считает, что другой вид лечения имеет меньше шансов воздержания от употребления опиоидов. Заместительная терапия может устранить "тягу", то есть компульсивный поиск героина, и подавлять беспокойство наркозависимого пациента. Необходимости в проведении контрольного системного налоксонового теста у лиц с выраженной психофизической зависимостью от героина нет, тем не менее, важно проверять наличие морфиноподобных веществ в организме. Следует подчеркнуть, что анализ мочи на наличие наркотических средств и психотропных веществ является неотъемлемой частью лечения метадоном. Чрезмерное употребление алкоголя также должно быть проверено. Если анализ мочи положителен на содержание опиоидов, важно провести повторную оценку состояния. Дозировка должна быть определена врачом индивидуально в зависимости от каждого конкретного случая для предотвращения потребности в героине, учитывая психофизическое состояние и сопутствующие заболевания пациента. Во время поддерживающей терапии некоторые пациенты получают постоянную дозу метадона, для других дозу периодически корректируют в большую или меньшую сторону. В любом случае доза должна быть установлена таким образом, чтобы терапевтический эффект сохранялся в течение по крайней мере 24 часов. В качестве примера, большинство пациентов принимает суточную дозу от 50 до 120 мг (10 - 24 мл) в зависимости от их уровня толерантности и переносимости препарата. Предупреждение: незапланированное или неконтролируемое врачом прекращение лечения может спровоцировать острый синдром отмены. Особые группы пациентов Дети Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Пациенты пожилого возраста При применении метадона у пациентов пожилого возраста рекомендуется соблюдение осторожности и применение низких начальных доз препарата. Метод и путь введения Препарат предназначен только для приема внутрь. Не использовать для инъекций! Цели лечения и прекращение его проведения Перед началом лечения препаратом Метадон стратегия лечения, включая продолжительность лечения и цели лечения, должны быть согласованы совместно с пациентом в соответствии с рекомендациями по обезболиванию. Во время лечения необходимо частое контактирование между врачом и пациентом для оценки необходимости продолжения лечения, рассмотрения вопроса о прекращении и корректировки дозировок, если это необходимо. Когда пациенту больше не требуется терапия метадоном, может быть целесообразно постепенно снижать дозу, чтобы предотвратить симптомы отмены. При отсутствии адекватного контроля боли следует рассмотреть возможность переносимости и прогрессирования основного заболевания. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы При передозировке метадона наблюдаются угнетение дыхания (уменьшение частоты дыхания и/или жизненной емкости, дыхание Чейн
• Стокса, цианоз), глубокая сонливость, прогрессирующая до ступорозного или коматозного состояния, отчетливый миоз, вялость скелетных мышц, холодный и липкий пот, иногда брадикардия и гипотония. Сообщалось о случаях гипогликемии. При передозировке метадона наблюдал о сь заболевание головного мозга (известное как токсическая лейкоэнцефалопатия ).