Лекарственные взаимодействия — Зикадия™

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови Мощные ингибиторы изофермента CYP 3 A Одновременное применение церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP 3 A / P -ГП, приводит к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUC inf и C max церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. При назначении препарата Зикадия тм следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP 3 A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Ингибиторы P
• sp Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P -ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P -ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P -ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови Мощные индукторы изоферментов CYP 3 A и P
• sp У пациентов одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP 3 A / P -ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUC inf и C max церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP 3 A / P -ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP 3 A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P -ГП. Препараты, влияющие на рН желудка Церитиниб демонстрирует pH -зависимую растворимость и становится плохо растворимым при повышении pH in vitro. Препараты, изменяющие кислотность (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H 2-рецепторов, антациды), могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность. Совместное применение однократной дозы церитиниба 450 мг с ингибитором протоновой помпы (эзомепразолом) 40 мг/сутки в течение 6 дней у пациентов натощак снижало AUC церитиниба на 76 %, а C max — на 79 %. Исследование межлекарственного взаимодействия было разработано для изучения воздействия ингибитора протонного насоса при наихудшем варианте развития событий, однако в рамках клинического использования влияние ингибитора протонного насоса на значения экспозиции церитиниба оказалось менее выраженным. Специального исследования по оценке влияния препаратов, снижающих кислотность в желудке, на биодоступность церитиниба в равновесных условиях не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов протоновой помпы, так как воздействие церитиниба может быть снижено. Данные о совместном применении H 2-блокаторов или антацидов отсутствуют. Тем не менее риск клинически значимого снижения биодоступности церитиниба, вероятно, ниже при совместном применении с H 2-блокаторами, если они вводятся за 10 часов до или через 2 часа после приема дозы церитиниба, а в случае с антацидами — при их введении за 2 часа до или через 2 часа после приема дозы церитиниба. Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб Субстраты изоферментов CYP 3 A и CYP 2 C 9 Церитиниб ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP 3 A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP 2 C 9. Наблюдается также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP 3 A. Церитиниб in vivo классифицируется как сильный ингибитор CYP 3 A 4 и обладает способностью взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 3 A, что может привести к повышению концентрации в сыворотке другого препарата. Совместное введение однократной дозы мидазолама (чувствительного к субстратам CYP 3 A ) после 3-недельного приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличивало AUC inf мидазолама (90% ДИ) в 5,4 раза (4,6; 6,3) по сравнению с монотерапией мидазоламом. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми субстратами CYP 2 C 9 или CYP 2 C 9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и сиролимус) и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые менее чувствительны к ингибированию CYP 3 A 4. Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP 3 A с узкими терапевтическими показателями. Церитиниб in vivo классифицируется как слабый ингибитор CYP 2 C 9. Совместное применение одной дозы варфарина (субстрат CYP 2 C 9) после 3 недель приема церитиниба у пациентов (750 мг ежедневно натощак) увеличило AUC inf S -варфарин (90% ДИ) по сравнению с 54% (36%, 75%) по сравнению с монотерапией варфарином. Следует избегать одновременного применения церитиниба с субстратами, в основном метаболизируемыми CYP 2 C 9 или CYP 2 C 9, которые имеют узкие терапевтические показатели (например, фенитоин и варфарин). Если это неизбежно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для совместно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP 2 C 9 с узкими терапевтическими показателями. Если совместное применение с варфарином неизбежно возможно увеличение частоты международного нормализованного индекса (МНИ). Субстраты изоферментов CYP 2 A 6 и CYP 2 E 1 Церитиниб также ингибирует изоферменты CYP 2 A 6 и CYP 2 E 1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP 2 A 6 и CYP 2 E 1 и тщательно контролировать возникновение НЛР. Нельзя полностью исключать риск индукции других PXR ( pregnane X receptor ) регулируемых ферментов, помимо CYP 3 A 4. Эффективность совместного введения оральных контрацептивов может быть снижена. Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков Церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Церитиниб ингибирует изоферменты интестинальный P-gp и БРРМЖ в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые транспортируются данными белками. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с субстратами БРРМЖ (например, розувастатином, топотеканом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином) и тщательно контролировать возникновение НЛР. Фармакодинамические взаимодействия При применении церитиниба наблюдается удлинение интервала QT. Поэтому следует с осторожностью применять церитиниб у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов, которые принимают антиаритмические препараты, например антиаритмики I класса (такие как хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса (такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), или другие лекарственные препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT, например астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цисаприд и моксифлоксацин. В случае комбинированной терапии с данными препаратами показан мониторинг интервала QT. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия тм и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Взаимодействие с пищей/напитками Препарат Зикадия тм рекомендуется принимать во время еды. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Пациенты, у которых развилось сопутствующее заболевание и которые неспособны принимать препарат Зикадия тм вместе с пищей, могут принимать препарат натощак в качестве альтернативного метода терапии; при этом отказаться от приема пищи следует за два часа до и через час после приема дозы. Пациенты не должны переключаться между режимами приема препарата натощак и вместе с пищей. Рекомендации по последующей коррекции дозы препарата Зикадия тм