Лекарственные взаимодействия — Апиксабан- Виста

Из-за повышенного риска кровотечения одновременное применение других антикоагулянтов противопоказано. Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами увеличивает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) или нестероидные противовоспалительные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с апиксабаном другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, очень ограничен. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее. В связи с этим, применение апиксабана у пациентов этой группы не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД), включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозами в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 48 часов до планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур при умеренном или высоком риске кровотечения. Сюда входят вмешательства, при которых нельзя исключить вероятность клинически значимого кровотечения или для которых риск кровотечения был бы неприемлем. Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 24 часа до планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. У пациентов, которым выполняют катетерную абляцию в связи с фибрилляцией предсердий, прерывать терапию апиксабаном не нужно. Временное прекращение терапии Прекращение приема антикоагулянтов, включая апиксабан, в случае активного кровотечения, планового хирургического вмешательства или инвазивных процедур увеличивает риск тромбоза для пациента. Следует избегать перерывов в терапии, а если по какой-либо причине антикоагулянтную терапию апиксабаном необходимо временно прекратить, терапию следует возобновить как можно скорее. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При использовании нейроаксиальной анестезии (спинно-эпидуральной анестезии) или спинно-эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить как минимум за 5 часов до приема первой дозы апиксабана. Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо проводить частый контроль на признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу апиксабана следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу апиксабана можно применить не ранее, чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения нейроаксиальной блокады ограничен, поэтому рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при применении апиксабана при наличии нейроаксиальной блокады. Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или эмболэктомия легочной артерии. В связи с тем, что безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой или у пациентов, которым может выполняться тромболизис или легочная эмболэктомия, не установлены, применение апиксабана вместо нефракционированного гепарина в этих клинических ситуациях не рекомендовано. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием могут подвергаться высокому риску развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Пациенты с почечной недостаточностью Для профилактики ВТО при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТОп), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТОл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин клиренс 15–29 мл/мин). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) и пациенты с уровнем креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг, должны получать меньшую дозу апиксабана — 2, 5 мг два раза в сутки. Применение апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста С возрастом может увеличить риск кровотечения. Одновременное применение апиксабана и АСК пациентами пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально высокого риска кровотечения. Масса тела При низкой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может возрастать. Пациенты с печеночной недостаточностью Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжел ым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). До начала приема апиксабана необходимо проверить функцию печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp) Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к снижению воздействия апиксабана примерно на 50%. К пациентам, получающим одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, относятся следующие рекомендации:
• для профилактики ВТО при плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и лечения ТЭЛА апиксабан не следует применять, поскольку эффективность может быть снижена. Оперативное лечение переломов тазобедренного сустава Применение препарата не рекомендуется пациентам, которые перенесли операцию по поводу перелома тазобедренного сустава. Вспомогательные вещества Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается свободными от натрия. Лактоза. Апиксабан-Виста содержит лактозу. Данный лекарственный препарат необходимо осторожно назначать больным с сахарным диабетом. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Совместное применение апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Не рекомендуется применение апиксабана у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильны ми ингибитор ами CYP3A4 и P-gp, таки ми как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Ожидается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), в меньшей степени повышают концентрацию апиксабана в плазме крови. Не требуется коррекция дозы апиксабана при его совместном применении с другими препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения C max в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, однократная доза), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и C max в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к повышению средних значений AUC и C max апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Индукторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC и C max апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекция его дозы не требуется, однако у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется принимать для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которые одновременно получают системное лечение сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВС. Из-за повышенного риска кровотечения одновременное лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых случаев смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий. После одновременного при менения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa. Фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не отмечались при одновременном применении апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки. В исследованиях фазы I при одновременном приеме апиксабана с клопидогрелом (75 мг 1 раз в сутки), в комбинации с клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 162 мг 1 раз в сутки или с прасугрелом (60 мг, а затем — 10 мг 1 раз в сутки) не было зарегистрировано существенного повышения длительности кровотечения или дальнейшего ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови ( протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана. Напроксен (500 мг), ингибитор P-gp, приводил к увеличению средних значений AUC и C max апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение показателей свертываемости крови наблюдалось при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Апиксабан следует применять с осторожностью при одновременном применении с СИОЗС/СИОЗСН, НПВС, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений. Опыт одновременного применения апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами ограничен. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, не рекомендуется одновременное применение этих лекарственных средств с апиксабаном. Другая сопутствующая терапия При одновременном применении апиксабана с атенололом или фамотидином не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Совместное применение апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После совместного применения двух лекарственных средств средние AUC и C max апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при применении по отдельности. Прием апиксабана в дозе 10 мг с фамотидином в дозе 40 мг не влиял на AUC или C max апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные средства Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкМ) и слабое ингибирующее действие на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно выше, чем пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрации до 20 мкМ. Таким образом, ожидается, что апиксабан не будет влиять на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp. В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описывается ниже, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена и атенолола. Дигоксин Совместное применение апиксабана (20 мг один раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг один раз в сутки), субстрата P-gp, не влияло на AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстрата, опосредованных P-gp. Напроксен Совместное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко используемого НПВС, не оказывало никакого влияния на AUC или C max напроксена. Атенолол Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), распространенного бета-блокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола. Активированный уголь Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана. Специальные предупреждения Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием апиксабана следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз. Параметры лабораторных анализов Механизм действия апиксабана сказывается на результатах анализов свертывания крови (например, протромбиновое время, МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания крови при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Беременность Данные о применении апиксабана у беременных женщин отсутствуют.