Аторвастатин

орто-гидроксилированного активного метаболита на 20,4%. Употребление значительного количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) приводило к повышению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных соединений ( аторвастатина и его метаболитов) в 1,3 раза. ** Значение отношения основывается на данных, полученных при анализе единственного образца, взятого через 8-16 ч после приема дозы. Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных препаратов Аторвастатин и режим дозирования Совместно принимаемый лекарственный препарат Лекарственный препарат /доза (мг) Отношение AUC & Клинические рекомендации 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 Следует проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин 40 мг 1 раз в сутки в течение 22-х дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца
• норэтиндрон 1 мг
• этинилэстрадиол 35 мкг 1,28 1,19 Особых рекомендаций нет 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней
• Феназон, 600 мг раз в сутки 1,03 Особых рекомендаций нет 10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 Особых рекомендаций нет 10 мг, 1 раз в стуки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 Особых рекомендаций нет 10 мг, 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 Особых рекомендаций нет & Представляет собой соотношение для типов лечения (совместное применение препарата и аторвастатина в сравнении с приемом только аторвастатина ).
• Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона практически не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона. Специальные предупреждения Нарушение функции печени До начала лечения и периодически после его окончания должны проводиться исследования функции печени. При развитии у пациентов любых проявлений или симптомов поражения печени, следует провести у них определение биохимических показателей ее функции. При повышении активности трансаминаз, их уровень следует контролировать вплоть до исчезновения симптомов. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), рекомендуется снизить дозу или отменить прием препарата Аторвастатин. Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевания печени в анамнезе. Профилактика инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL) По данным post-hoc анализа подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые первоначально получали аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Повышенный риск особенно часто отмечался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент включения в исследование. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, соотношение пользы и риска аторвастатина в дозе 80 мг неизвестно, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта. Действие на скелетные мышцы Аторвастатин, так же, как и другие ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы, может в редких случаях влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит, миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося выраженным повышением уровня креатинкиназы (КК) (более чем в 10 раз выше ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. В очень редких случаях сообщалось об иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статинами, наличием антител к ГМГ- КоА
• редуктазе и улучшением состояния на фоне приема иммунодепрессантов. До начала лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. Уровень КК следует измерять до начала лечения статинами в следующих случаях: нарушение функции почек; гипотиреоз; при наличии в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышечной ткани; при наличии в анамнезе мышечной токсичности, связанн ой с приемом статинов или фибратов; заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве; у пациентов пожилого возраста ( в возрасте >70 лет) необходимость такого измерения следует учитывать при наличии других предрасполагающих факторов рабдомиолиза; в ситуациях, которые могут приводить к повышению уровня аторвастатина в плазме, например, в случае лекарственного взаимодействия и при применении особыми группами пациентов, включая генетические субпопуляции. В таких ситуациях следует учитывать риск лечения в сравнении с возможной пользой и рекомендуется клинический мониторинг. Если на начальном этапе уровне КК значительно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение препаратом начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы Не следует измерять уровень КК после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной аль тернативной причины повышения К К, так как это усложняет интерпретацию значений. Если уровень КК значительно превышает исходный уровень (более чем в 5 раз выше ВГН), для подтверждения результата следует повторить исследования спустя 5-7 дней. Во время лечения пациентов необходимо попросить незамедлительно сообщать о развитии мышечной боли, судорогах или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или лихорадкой; если такие симптомы возникают во время лечения аторвастатином, следует определить уровень КК. Если окажется, что уровень значительно повышен (более чем в 5 раз превышает ВГН), лечение следует прекратить; следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения в случае тяжелых симптомов со стороны мышечной ткани, которые вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КК существенно не повышен (≤5 раз выше ВГН); если симптомы исчезли и нормализовался уровень КК, то можно рассмотреть вопрос о повторном приеме аторвастатина или другого препарата из этой группы в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением; необходимо прекратить прием аторвастатина, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК в сыворотке (более чем в 10 раз выше ВГН) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз. Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами Риск рабдомиолиза увеличивается при одновременном приеме аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир / ритонавир и т.д.). Риск миопатии также может повышаться при одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусных препаратов, используемых для лечения гепатита С (HCV) (например, боцепревира, телапревира, элбасвира / гразопревира, ледипасвира / софосбувира ), эритромицина, никотиновой кислоты или эзетимиба. По возможности вместо этих лекарственных препаратов рекомендуется назначать альтернативные препарата, не вступающие в лекарственное взаимодействие. В случае, когда одновременное применение аторвастатина с указанными выше препаратами необходимо, следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска при одновременном применении. Если пациенты получают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется использовать более низкую максимальную дозу аторвастатина. В случае применения сильных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть вопрос об использовании меньшей начальной дозы аторвастатина и проведении надлежащего клинического мониторинга этих пациентов. Аторвастатин нельзя применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является обязательным, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего лечения фузид о вой кислотой. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших совместно фузидовую кислоту и статины. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боль или болезненные ощущения при касании. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное введение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного приема аторвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Интерстициальная болезнь легких Сообщалось об единичных случаях развития интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и общее недомогание (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких у пациента лечение статинами следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс препаратов могут повышать уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета гипергликемия может достигнуть степени, при которой целесообразно назначение лечения диабета. Однако этот риск нивелируется снижением риска развития сосудистых заболеваний при приеме статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Мониторинг пациентов, относящихся к группе риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль /л, ИМТ>30 кг/м, повышенным уровнем триглицеридов, артериальной гипертензией), должен проводиться как клиническими, так и биохимическими методами контроля в соответствии с национальными рекомендациями. Миастения гравис Перед применением препарата Аторвастатин проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки, если у вас есть или была миастения (заболевание с общей мышечной слабостью, включая в некоторых случаях мышцы, используемые при дыхании), или глазная миастения (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц), поскольку статины иногда могут усугубить состояние или привести к возникновению миастении (см. раздел « Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае »). Вспомогательные вещества Аторвастатин содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по сути, не содержит натрия. Особые группы пациентов Применение в педиатрии Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет. Во время беременности или лактации Б еременност ь Женщины детородного возраста должны применять надлежащие меры контрацепции во время лечения аторвастатином. Аторвастатин противопоказан при беременности. Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина у беременных женщин не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ- КоА
• редуктазы. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Лечение матери аторвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и как правило отмена гиполипидемических лекарственных препаратов во время беременности не оказывает значительного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. Таким образом, Аторвастатин не следует принимать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность или при подозрении на беременность. Прием препарата Аторвастатин следует прекратить на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна. Период лактации Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком человека. У крыс концентрации аторвастатина и его активные метаболиты, измеренные в плазме, аналогичны таковым в молоке. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций, женщинам, принимающих Аторвастатин, следует прекратить грудное вскармливание. Аторвастатин противопоказан в период лактации. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования До начала лечения препаратом Аторвастатин пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от исходного уровня Хс -ЛПНП, цели терапии и ответной реакции пациента. Обычная начальная доза препарата составляет 10 мг один раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Максимальная доза препарата составляет 80 мг один раз в сутки. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Большинству пациентов назначают препарат Аторвастатин в дозе 10 мг один раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через четыре недели. Достигнутый эффект сохраняется при проведении длительной терапии. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Пациентам следует начинать прием препарата Аторвастатин в дозе 10 мг в день. Подбор дозы следует проводить индивидуально с интервалом в 4 недели до дозы 40 мг в день. После этого можно либо увеличить дозу до 80 мг в день, либо применять комбинированное лечение аторвастатином 40 мг один раз в день с секвестрантами желчных кислот. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доступны лишь ограниченные данные при лечении данного заболевания. Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. У этих пациентов аторвастатин следует применять в качестве вспомогательного препарата в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, ЛПНП- аферезом ) или когда использование этих методов невозможно. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний При первичной профилактике доза составляет 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП), отвечающих требованиям современных руководств, может понадобиться применение более высоких доз препарата. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Корректировка дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Аторвастатин следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Прием препарата Аторвастатин противопоказан у пациентов с заболеванием печени в активной стадии. Пациенты пожилого возраста При приеме препарата в рекомендуемых дозах его эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 70 лет не отличаются от таковых в общей популяции. Применение в педиатрии Гиперхолестеринемия. Применение у детей должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения гиперлипидемии у детей. Для достижения эффекта рекомендуется регулярно проводить повторное обследование пациентов. Рекомендуемая начальная доза аторвастатина для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше составляет 10 мг в сутки. Дозу можно увеличивать до 80 мг ежедневно с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости. Дозы должны быть индивидуализированы в соответствии с рекомендованной целью терапии. Корректировки следует делать с интервалами в 4 недели или больше. Титрация дозы до 80 мг ежедневно поддерживается данными исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, и ограниченными клиническими данными исследований, проведенных с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности, полученные в ходе открытых исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет. У пациентов данной категории может быть более целесообразным применение других лекарственных форм/дозировок. Метод и путь введения Для перорального приема. Частота применения с указанием времени приема Однократно в любое время дня, но в одно и то же время ежедневно. Лекарственн ый препарат принимают независимо от приема пищи. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами У пациентов, которые одновременно принимают противовирусные препараты элбасвир / гразопревир для лечения гепатита С или препарат летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции и аторвастатин, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сут ки. Не рекомендуется применение аторвастатина у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки В случае передозировки, при необходимости, следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует контролировать показатели функции печени, а также уровень КК в сыворотке. Учитывая активное связывание препарата с белками плазмы, гемодиализ вряд ли значительно ускорит клиренс аторвастатин. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске дозы препарата следующую запланированную дозу следует принять в нужное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенн ую дозу. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): назофарингит; аллергические реакции; гипергликемия; головная боль; фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение; запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, опухание суставов, боль в спине; нарушения показателей, отражающих функцию печени, увеличение уровня креатинкиназы. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; ночные кошмары, бессонница; головокружение, парестезии, гипестезии, дисгевзия, амнезия; размытое изображение; шум в ушах; рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит; гепатит; крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; боль в шее, мышечная утомляемость; недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка; появление лейкоцитов в моче. Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1 000): тромбоцитопения; периферическая нейропатия; расстройства зрения; холестаз; ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса -Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия. Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000): анафилаксия; потеря слуха; печеночная недостаточность; волчаночноподобный синдром; гинекомастия. Частота неизвестна ( на основании имеющихся данных оценить невозможно ): иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; миастения гравис (заболевание, вызывающее общую мышечную слабость, включая в некоторых случаях мышцы, используемые при дыхании); глазная миастения (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц). Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы испытываете слабость в руках или ногах, которая усиливается после периодов активности, двоение в глазах или опущение век, затруднение глотания или одышку. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата Одна таблетка содержит активное вещество - аторвастатин ( в виде аторвастатина кальция ), 10.0 мг (10.34 мг). вспомогательные вещества: лакто за моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910, полисорбат 80, кальция стеарат, кальция карбонат; состав оболочки: гипромеллоза 2910, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171), тальк. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью. На поверхности таблетки допускается неровность пленочного покрытия. На поперечном разрезе таблетки видно ядро белого или почти белого цвета. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности ЛПНП (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, в том числе с семейной гиперхолестеринемией (гетерозиготная форма) или с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствующей типам IIа и IIb по классификации Фредриксона ), когда диета и другие немедикаментозные методы лечения оказываются недостаточно эффективными;
• для снижения содержания общего холестерина и ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП), или в случае невозможности другого вида лечения;
• для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно- сосудистых заболеваний, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска. Перечень сведений, необходимых до начала применения

гипер чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; заболевание печени в активной фазе или необъяснимое стойкое повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); период беременност и и кормление грудью; женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции; детский возраст младше 10 лет; одновременный прием с препаратами глекапревир / пибрентасвир для лечения гепатита С.

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеванием печени (в анамнезе).

Влияние одновременно принимаемых лекарственных препаратов на аторвастатин Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1) и 1ВЗ (ОАТР1ВЗ). Метаболиты аторвастатина являются субстратами для ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению уровня концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать развитие миопатии, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Ингибиторы CYP3A4 Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых в лечении HCV (например, элбасвир / гразопревир ), и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) следует по возможности избегать. В случаях, когда одновременный прием данных лекарственных препаратов с аторвастатином неизбежен, следует уменьшить начальную и максимальную дозы аторвастатина, также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациентов (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол ) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при применении эритромицина в сочетании со статинами. Исследования по взаимодействию с оценкой влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к повышению воздействия аторвастатина. Поэтому следует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. После начала лечения или после корректировки дозы ингибитора рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг. Индукторы CYP3A4 Одновременный прием аторвастатина с индукторами цитохрома Р4503А (например, с эфавирензом, рифампицином, зверобоем) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирование белка-переносчика ОАТР1В1, обеспечивающего захват гепатоцитами ) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отложенный прием аторвастатина после приема рифампицина был связан с существенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах не установлено, поэтому если сопутствующий прием неизбежен, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности терапии. Ингибиторы переносчиков При применении ингибиторов транспортных белков может отмечаться повышение системного воздействия аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами переносчиков, которые участвуют в элиминации аторвастатина, таких как ОАТР1В1/1ВЗ, ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ, приводящих к повышенной системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние процесса ингибирования транспортеров, участвующих в печеночном захвате, на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует организовать клиническое наблюдение с целью оценки эффективности (см. таблицу 1). Не рекомендуется применение аторвастатина у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином. Гемфиброзил /производные фиброевой кислоты При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск развития данных явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели необходимо назначать самые малые дозы аторвастатина и осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами. Эзетимиб При монотерапии эзетимибом отмечены случаи развития мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Следовательно, риск развития данных явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. У таких пациентов рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга. Колестипол Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была ниже (отношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном применении колестипола и аторвастатина. Однако воздействие на уровень липидов было выше при одновременном приеме препаратов аторвастатин и колестипол в сравнении с их уровнем при монотерапии данными препаратами. Фузидовая кислота Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть повышен при одновреме нном системном применении фузидо вой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (вне зависимости от того, является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоих видов) все еще неизвестен. Поступали сообщения о рабдомиолизе (включая несколько смертельных случаев) у пациентов, принимающих препараты совместно. Если необходимо лечение фузид о вой кислотой, лечение аторвастатином должно быть прекращено на протяжении всего лечения фузид о вой кислотой. Колхицин Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность. Влияние аторвастатина на другие лекарственные препараты Дигоксин При совместном применении многократных доз дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина увеличивались незначительно. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Пероральные контрацептивы Совместное использование аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме. Варфарин В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном приеме аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином в течение первых 4 дней лечения наблюдалось незначительное снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунды), которое возвращалось в норму в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного взаимодействия отмечались крайне редко, определение протромбинового времени следует проводить перед началом применения аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и повторять его довольно часто на ранней стадии терапии с целью подтверждения отсутствия существенного изменения данного показателя. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени можно продолжать контролировать его с интервалами, принятыми при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы аторвастатина или прекращении его применения следует повторно проводить эту же процедуру. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста неизвестна. Приведенные выше сведения о лекарственном взаимодействии, а также специальные предупреждения, следует учитывать и у пациентов детского возраста. Лекарственные взаимодействия Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно принимаемый лекарственный препарат и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Изменение в AUC & Клинические рекомендации # Глекапревир 400 мг 1 раз/сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз/сутки, 7 дней 10 мг 1 раз/ сут в течение 7 дней 8,3 Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (дни 14-21) 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день 9,4 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. У этих пациентов рекомендуется проведение клинического мониторинга Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,9 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней 5,9 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуются снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, показано проведение клинического мониторинга Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,5 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-7-го дня, увеличение дозы до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), дни 4-18 через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг раз в сутки в течение 4-х дней 3,9 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуются снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, показано проведение клинического мониторинга Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг раз 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, однократно 3,3 Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,5 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, однокр ат но 1,95 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир Летермовир 480 мг 1 раз/ сут, 10 дней 20 мг, однократно 3,29 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими летермовир Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг раз в сутки в течение 28 дней 1,74 Особых рекомендаций нет Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, однократно 1,37 Употребление большого количества грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется. Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг, однократно 1,51 После начала приема дилтиазема или коррекции его дозировки показано проведение надлежащего клинического мониторинга Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг, однократно 1,33 У этих пациентов рекомендуется более низкая максимальная доза, а также проведение клинического мониторинга Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно 1,18 Особых рекомендаций нет Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель 1,0 Особых рекомендаций нет Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8-х недель 0,74 ** Особых рекомендаций нет Антацидный препарат, в форме суспензии, содержащее гидроксиды магния и алюминия, 30 мл 4 раза/ сут, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 Особых рекомендаций нет Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3-х дней 0,59 Особых рекомендаций нет Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (сопутствующая терапия) 40 мг, однократно 1,12 Если одновременного применения избежать невозможно, рекомендуется применять аторвастатин и рифампин одновременно и проводить клинический мониторинг состояния пациента Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) 40 мг, однократно 0,20 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 1,35 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 1,03 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 2,3 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. При одновременном применении с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг & Представляет собой соотношение для типов лечения (совместное применение препарата и аторвастатина в сравнении с приемом только аторвастатина ). # Информация по клинической значимости. *

2 года. Не примен ять по истечении срока годности ! Условия хранения Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте ! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе РУП « Белмедпрепараты », Республика Беларусь Юридический адрес и адрес для принятия претензий: 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16, e-mail: medic@belmedpreparaty.com. Держатель регистрационного удостоверения РУП « Белмедпрепараты », Республика Беларусь Юридический адрес и адрес для принятия претензий: 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16, e
• mail: medic @ belmedpreparaty. com. Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных  средств  от потребителей и о тветственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО « Registrarius » Юридический адрес: Казахстан, город Алматы, Бостандыкский район, Байзакова 280, почтовый индекс 050000 Tел: +7 727 313 12 07 Моб: + 7 701 746 04 21 24/7 телефон: +7 771 888 77 11 e- mail: info@registrarius.org