Азапан

• прогрессирующие злокачественные опухоли печени
• период кормления грудью

Препарат Азапан применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих:
• миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов)
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%
• острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)
• ОМЛ с содержанием бластов в костном мозге свыше 30% в соответствии с классификацией ВОЗ. Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к азацитидину

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP
• глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. У пациентов с обширным опухолевым поражением на фоне метастатического процесса во время лечения азацитидином сообщалось о случаях прогрессирующей печёночной комы и летального исхода, особенно у тех, у кого исходный уровень альбумина в сыворотке был ниже 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность Сообщалось о случаях нарушения функции почек — от повышения уровня креатинина в сыворотке до почечной недостаточности и летального исхода — у пациентов, получавших внутривенный азацитидин в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших азацитидин в комбинации с этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, который определялся как снижение уровня бикарбоната в сыворотке < 20 ммоль/л в сочетании с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий в сыворотке < 3 ммоль/л). При необъяснимом снижении бикарбоната (< 20 ммоль/л), а также при повышении креатинина в сыворотке или мочевины (BUN), дозу препарата следует снизить или отложить введение. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о появлении олигоурии (уменьшение объема мочи) или анурии (отсутствие мочеиспускания). Хотя клинически значимых различий в частоте побочных реакций у пациентов с нормальной функцией почек и нарушенной функцией почек не наблюдалось, пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты Показатели функции печени, уровень креатинина в сыворотке и бикарбоната в сыворотке необходимо определять до начала терапии и перед каждым курсом лечения. Развёрнутый общий анализ крови должен проводиться до начала терапии и по мере необходимости для оценки ответа на лечение и выявления токсичности, но как минимум — перед каждым циклом терапии. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования ( AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA
• AML -001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином, поэтому данной категории больных препарат Азапан следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом Азапан рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения препарата Вайдаза. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию препаратом Вайдаза и незамедлительно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли Возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер. Дифференцировочный синдром Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших азацитидин в виде инъекций. Дифференцировочный синдром может приводить к летальному исходу, его симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс-синдром, инфильтраты в легких, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек. При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на дифференцировочный синдром, следует рассмотреть вопрос о применении высоких доз кортикостероидов внутривенно и гемодинамического мониторинга. Также следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема азацитидина в форме инъекций до устранения симптомов, а в случае возобновления приема препарата следует соблюдать осторожность. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Во время беременности или лактации Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Согласно результатам доклинических исследований и в соответствии с механизмом действия препарата азацитидин не следует применять во время беременности, особенно во время первого триместра, кроме случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна превышать возможный риск для плода в каждом отдельном случае. Неизвестно, проникает ли азацитидин /его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает несущественное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом Азапан следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата необходимо назначить противорвотные препараты.

C ) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже. Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций на 5 мл с иглой( ами ). Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха. Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон. После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата. Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить. Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции. Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20 25° C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить. После приготовления восстановленного раствора При разведении препарата Азапан неохлажденной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 ° C ). При разведении препарата Азапан предварительно охлажденной (от 2 до 8 ° C ) водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 ° C. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 ° C при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 ° C ) водой для инъекций. Расчёт индивидуальной дозы Общая доза препарата, рассчитываемая в зависимости от площади поверхности тела (ППТ), определяется по следующей формуле: Общая доза (мг) = Доза (мг/м²) × Площадь поверхности тела (м²). Следующая таблица приведена только в качестве примера, демонстрирующего, как рассчитывается индивидуальная доза азацитидина на основании среднего значения площади поверхности тела (ППТ) — 1,8 м². Доза, мг/м² ( в % от рекомендованной начальной дозы ) Общая доза при ППТ 1,8 м² Необходимое количество флаконов Общий объём восстановленной суспензии 75 мг/м² (100%) 135 мг 2 флакона 5,4 мл 37,5 мг/м² (50%) 67,5 мг 1 флакон 2,7 мл 25 мг/м² (33%) 45 мг 1 флакон 1,8 мл Способ введения Восстановленный препарат Азапан следует вводить подкожно, используя иглу калибра 25G (25-гейдж), под углом от 45° до 90°, в область плеча, бедра или живота. Если объём дозы превышает 4 мл, препарат необходимо вводить в два разных места. Места инъекций следует чередовать. Каждую новую инъекцию следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места. Нельзя вводить препарат в участки кожи, где имеются покраснение, уплотнение, болезненность или синяки. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с контролем показателей крови и при необходимости получать симптоматическое лечение. Специфического антидота к азацитидину не существует. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде). Очень часто
• пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит
• фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия
• анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия
• бессонница
• головокружение, головная боль
• одышка, носовое кровотечение
• диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе).
• петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы
• артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях)
• пирексия *, повышенная утомляемость, астения, боль в груди; покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены)
• снижение массы тела Часто
• сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении *, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции.
• панцитопения *, недостаточность костного мозга
• дегидратация
• спутанность сознания, тревожность
• внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия
• внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.
• выпот в полость перикарда
• снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы
• плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке
• желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия
• пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь
• мышечные спазмы, миалгия
• почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина
• кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера Нечасто
• реакции гиперчувствительности
• перикардит
• печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома
• острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
• почечный канальцевый ацидоз Редко
• синдром лизиса опухоли
• интерстициальное заболевание легких.
• некроз в месте инъекции Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
• некротизирующий фасциит
• – дифференцировочный синдром
•,а
• кожный васкулит *- редко сопровождались летальным исходом. а – см. раздел «специальные предупреждения». При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения