Бевацизумаб

5 мг/кг или 10 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 3 недели. Рекомендуется проводить терапию бевацизумабом до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности. Метастатический рак молочной железы ( мРМЖ ) Рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Препарат Бевацизумаб вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем препарат Бевацизумаб применяют в виде монотерапии до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности. Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии. Клиническая эффективность у больных НМРЛ продемонстрирована как для дозы 7,5 мг/кг массы тела, так и для 15 мг/кг массы тела. Первая линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ с активирующими мутациями в EGFR в комбинации с эрлотинибом До начала терапии препаратом Бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом должно быть проведено тестирование на наличие мутаций в EGFR. Во избежание получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов важно использовать хорошо проверенные и надежные методы. Рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб при использовании в дополнение к эрлотинибу составляет 15 мг/кг массы тела, вводимого один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию препаратом Бевацизумаб в дополнение к эрлотинибу до прогрессирования заболевания. Режим дозирования и способ применения эрлотиниба см. в инструкции по применению препарата. Распространенный и/или метататический почечноклеточный рак ( мПКР ) Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде в /в инфузии. Лечение препаратом Бевацизумаб продолжают до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности. Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины Терапия в первой линии Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6 циклов, затем в монотерапии в течение не более 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания, или до развития непереносимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидивирующего заболевания, чувствительного к препаратам платины Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 – 10 циклов или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6-8 циклов, затем в монотерапии до прогрессирования основного заболевания. Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидивирующего заболевания,, резистентного к препаратам платины Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (вводится еженедельно) или пэгилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб составляет 10 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. При назначении препарата Бевацизумаб в комбинации с топотеканом (который вводится с 1-ого по 5-ый день каждые 3 недели) рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб составляет 15 мг/кг массы тела, вводимая один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или до развития не поддающейся лечению токсичности. Рак шейки матки Препарат Бевацизумаб назначается в комбинации с паклитакселом и цисплатином или с паклитакселом и топотеканом до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Препарат Бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Применение у особых групп пациентов Дети Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18 лет не установлена. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Соответствующего применения бевацизумаба в показаниях к лечению колоректального рака, молочной железы, легкого, яичников, маточной трубы, брюшины, шейки матки и почек в детской популяции не имеется. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Метод и путь введения Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Препарат Бевацизумаб вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя ! Раствор б евацизумаба должен готовиться профессиональными специалистами при соблюдении правил асептики. Необходимое количество препарата Бевацизумаб разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят раствором натрия хлорида (0,9%) для инъекций до объема 100 мл. Для пациентов с более тяжелыми состояниями, получающими дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4
• 16,5 мг/мл. Раствор бевацизумаба нельзя смешивать с раствором глюкозы. Препарат Бевацизумаб не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность инфузионного

гипер чувствительность к бевацизумабу или к любому из вспомогательных веществ; гипер чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам; период беременности и кормление грудью; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена ).

Лечение препаратом Бевацизумаб можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Прослеживаемость В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации. Перфораци и и свищи желудочно-кишечного тракта У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом таких пациентов. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития перфораций ЖКТу пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились перфораци ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия). При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить. Образование гастроинтестинально -вагинальных свищей У пациентов с раком шейки матки, получавших бевацизумаб, наблюдался повышенный риск развития гастроинтестинально -вагинальных свищей. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития гастроинтестинально -вагинальных свищей у пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились гастроинтестинально -вагинальные свищи, в анамнезе была лучевая терапия). Рецидивирование опухоли в зоне полученного облучения также является важный фактором риска развития гастроинтестинально -вагинальных свищей. Образование свищей других локализаций (кроме отделов ЖКТ) При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Бевацизумаб. Осложнения при заживлении ран Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, включая ухудшение образования анастомозов. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, введение бевацизумаба необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Прием препарата Бевацизумаб так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства. Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита следует отменить препарат Бевацизумаб и незамедлительно начать соответствующее лечение. Гипертензия У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумаба до достижения адекватного контроля АД. Если не удаётся установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЭ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЭ рекомендуется прекратить введение препарата Бевацизумаб и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение бевацизумабом у пациентов, перенесших СОЗЭ, неизвестно. Протеинурия Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) бевацизумаб необходимо отменить. Артериальная тромбоэмболия В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию. У пациентов старше 65 лет, получающих бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, с заболеваниями, связанными с артериальной гипертензией в анамнезе, существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение бевацизумабом у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение бевацизумабом следует прекратить. Венозная тромбоэмболия У больных, получающих бевацизумаб, в том числе у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию. При развитии легочной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4) лечение бевацизумабом следует прекратить, при 3 степени и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении. Кровотечение Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих бевацизумаб, в настоящее время неизвестен, так как эти пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому больным с метастазами в головной мозг не следует назначать бевацизумаб. У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести бевацизумаб следует отменить. Не существует данных о безопасности бевацизумаба у пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения бевацизумабом, так как такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед началом лечения таких больных следует оценить риск кровотечения. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения бевацизумаба, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено. Легочное кровотечение/кровохарканье У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск серьёзных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2,5 мл крови), не должны получать бевацизумаб. Аневризмы и диссекции ( расслоени я) артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с или без гипертензии может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения бевацизумаба следует тщательно оценить риск развития аневризмы/ диссекции ( расслоения ) артерий у пациентов с гипертензией или аневризмой в анамнезе. Хроническая сердечная недостаточность В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ХСН. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ХСН, требующей лечения или госпитализации. Большинство пациентов, у которых развились симптомы ХСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ХСН, такие как ишемическая болезнь сердца в анамнезе или прием кардиотоксических препаратов. В исследовании AVF 3694 g, в котором участвовали пациенты, как с терапией антрациклинами в анамнезе, так и без нее, не было отмечено увеличения частоты развития ХСН у пациентов, пролеченных бевацизумабом в комбинации с антрациклинами, по сравнению с пациентами, получившими только антрациклины. Частота развития ХСН степени 3 и выше ( NCI CTCAE ) несколько чаще наблюдалась у пациентов, получивших бевацизумаб в комбинации с антрациклинами. Эти данные соответствуют данным других клинических исследований, где пациенты не получали антрациклины. С осторожностью назначать бевацизумаб следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца или уже существующей хронической сердечной недостаточностью. Нейтропения У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения бевацизумабом в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении НМРЛ и мРМЖ, или же в комбинации с карбоплатином и топотеканом у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Реакции гиперчувствительности/ инфузионные реакции У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск развития реакций гиперчувствительности/ инфузионных реакций (включая анафилактический шок). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами во время и после введения бевацизумаба, как и в случае с инфузией любого терапевтического гуманизированного моноклонального антитела. При развитии реакции следует остановить инфузию и проводить соответствующую терапию. Проведение специфической премедикации не оправдано. Остеонекроз нижней челюсти Сообщалось о случаях развития остеонекроза нижней челюсти (ОНЧ) на фоне применения бевацизумаба. Большинство этих случаев наблюдались у пациентов, ранее или одновременно с бевацизумабом получавших бисфосфонаты внутривенно, что само по себе является риском развития остеонекроза нижней челюсти. Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска развития ОНЧ. Перед началом лечения рекомендуется осмотр у стоматолога и санация ротовой полости. У пациентов, ранее получавших бисофосфонаты внутривенно, или же на фоне такого лечения, проведение инвазивных стоматологических процедур не рекомендовано. Внутриглазное применение Бевацизумаб не предназначен для внутриглазного применения. Нарушения со стороны органа зрения Сообщалось о случаях серьезных офтальмологических нарушениях у пациентов, получавших внутриглазные инъекции бевацизумаба, предназначенного для лечения онкологических пациентов. Эти реакции включали в себя инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, неинфекционный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойку сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоизлияния в конъюнктивальную оболочку. Часть случаев привела к разной степени потери зрения, включая полную слепоту. Системные эффекты внутриглазного применения Наблюдалось снижение концентрации циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия. При внутриглазном введении также наблюдались кровоизлияния и артериальные тромбоэмболии. Подавление функции яичников /фертильность Препарат Бевацизумаб может отрицательно влиять на женскую репродуктивную функцию.

Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно вводимых цитостатиков на распределение бевацизумаба при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина ) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым. Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Результаты исследования по межлекарственному взаимодействию AVF 3135 g продемонстрировали отсутствие достоверного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN 38. По результатам исследования NP 18587 не обнаружено значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. А также на фармакокинетику оксалиплатина, что установлено по уровню свободной и связанной платины. Исследование B 017705 показало отсутствие влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а. В исследовании ВО177704, где бевацизумаб применяли в комбинации с гемцитабином, не получено твердых доказательств о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина. В двух исследованиях наблюдалось развитие микроангиопатической гемолитической анемии (симптомы: фрагментация эритроцитов, анемия, тромбоцитопения) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, получавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед ) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг/ сут ). Также наблюдались гипертензия, повышение уровня креатинина, неврологические симптомы. Все эти явления были обратимы и разрешились после отмены бевацизумаба и сунитиниба малата. Комбинация с препаратами платины или таксанами У пациентов с НМКРЛ и мРМЖ на фоне комбинированной терапии с препаратами платины или таксанами наблюдалось увеличение частоты тяжелых случаев нейтропении, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений на фоне нейтропении или без нее. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста ( EGFR ) в комбинации с бевацизумабом и химотерапией Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста ( EGFR ) не следует назначать для лечения мКРР в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. В исследованиях PACCE и CAIRO -2, в которых моноклональные антитела к EGFR ( панитумуммаб и цетуксимаб, соответственно) применялись в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией у пациентов с мКРР, наблюдалось снижение выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличение токсичности по сравнению с режимом бевацизумаб + химиотерапия. Лучевая терапия Безопасность и эффективность сочетания лучевой терапии с бевацизумабом не установлены. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась. Беременность и кормление грудью Применение препарата Бевацизумаб при беременности противопоказано. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата б евацизумаб. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Бевацизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при применении бевацизумаба были зарегистрированы сонливость и обмороки. При развитии у пациентов симптомов, влияющих на их зрение, концентрацию или реакцию, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения симптомов. Рекомендации по применению Препарат Бевацизумаб должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Режим дозирования Метастатический колоректальный рак ( мКРР ) Рекомендуемая доза препарата Бевацизумаб, вводимого в виде внутривенной инфузии

инфузионного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить инфузионный раствор можно не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность инфузионного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре не выше 30°С в 0.9 % растворе натрия хлорида. Любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, подлежит уничтожению, так как препарат не содержит консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета. Несовместимости между бевацизумабом и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками не отмечено. Длительность лечения Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания или до появления неприемлемой токсичности Меры, которые необходимо принять в случае передозировки При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае Нежелательные реакции перечислены в разрезе по категориям частоты: очень часто (≥1/10), часто ( ≥1/100, но <1/10 ), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных). Очень часто фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, дисгевзия нарушения зрения, повышенное слезоотделение гиперт ония, (венозная) тромбоэмболия одышка, ринит, носов о е кровотечени е, кашель ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи артралгия, миалгия протеинурия недостаточность функции яичников астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек снижение веса Часто сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекции, инфекции мочевых путей анемия, лимфопения гиперчувствительность, инфузионные реакции дегидратация инсульт, обморок, сонливость застойная сердечная недостаточность, суправентикулярная тахикардия (артериальная) тромбоэмболия, кровотечения, тромбоз глубоких вен легочное кровотечение/ кровохарканье, легочная эмболия, гипоксия, дисфония перфорация ЖКТ, прободение кишечника, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищи, расстройства ЖКТ, прокталгия c индром ладонно-подошвенной эритродизэстезии свищи, мышечная слабость, боль в спине боль в области малого таза летаргия Редко некротизирующий фасциит синдром задней обратимой энцефалопатии Очень редко гипертоническая энцефалопатия Неизвестн о тромботическая микроангиопатия почек, аневризмы и расслоения артерий легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки язвы в ЖКТ перфорация желчного пузыря остеонекроз челюсти, остеонекроз без поражения нижней челюсти нарушения развития плода. Нежелательные реакции тяжелой степени Очень часто фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения периферическая сенсорная нейропатия гипертония диарея, тошнота, рвота, боль в животе астения, повышенная утомляемость Часто сепсис, целлюлит, абсцесс, инфекции, инфекции мочевых путей анемия, лимфопения дегидратация, гипонатриемия инсульт, обморок, сонливость, головная боль застойная сердечная недостаточность, суправентикулярная тахикардия артериальная тромбоэмболия, кровотечения, ( венозная ) тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен легочное кровотечение/ кровохарканье, легочная эмболия, носовое кровотечение, одышка, гипоксия прободение кишечника, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищи, расстройства ЖКТ, стоматит, прокталгия осложнения при заживлении ран, c индром ладон но-подошвенной эритродизэстезии свищи, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине протеинурия боль в области малого таза боль, летаргия, воспаление слизистых оболочек Неизвестн о некротизирующий фасциит гиперчувствительность, инфузионные реакции синдром задней обратимой энцефалопатии, гипертоническая энцефалопатия тромботическая микроангиопатия почек, аневризмы и расслоения артерий легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки перфорация ЖКТ, желудочно-кишечная язва, ректальное кровотечение перфорация желчного пузыря остеонекроз челюсти недостаточность функции яичников нарушения развития плода. Нежелательные реакции, зарегистрированн ые в пострегистрационн ый период: Часто дисфония Редко некротизирующий фасциит ( как правило на фоне осложнения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свищей ) синдром задней обратимой энцефалопатии Очень редко гипертензивная энцефалопатия Неизвестн о реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции перфорация носовой перегородки легочная гипертензия гастроинтестинальная язва перфорация желчного пузыря При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения