ДИФАКТРА

Рекомендации по дозированию препарата ДИФАКТРА с одновременно принимаемыми препаратами Одновременно принимаемый препарат Рекомендации по дозированию Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы Эфавиренз Невирапин Рекомендуемая дозировка долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. Следует принимать дополнительную дозу долутегравира в дозе 50 мг с интервалом 12 часов отдельно от препарата ДИФАКТРА. Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Исавуконазол Прием данных препаратов может повысить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется применение теновофир алафенамида в дозировке 25 мг. Фампридин (также известен как дальфампридин) Карбамазепин Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ) Рифабутин Рифампицин Рифапентин Типранавир / ритонавир Одновременный прием не рекомендуется из-за несовместимости с отдельными компонентами препарата ДИФАТКРА. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Данных по рекомендации по дозированию и ответной реакции на терапию у пациентов от 65 лет и старше для сравнения с молодыми субъектами, отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста, поскольку прием долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида отражает большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также усиление сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Почечная недостаточность Прием препарата ДИФАКТРА не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл / мин, поскольку препарат ДИФАКТРА представляет собой комбинацию с фиксированной дозой и дозировку каждого компонента невозможно скорректировать. Не требуется корректировать дозу препарата ДИФАКТРА пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл /мин ). Печеночная недостаточность Не рекомендуется корректировать дозу препарата ДИФАКТРА у пациентов с легк ой (класс A по шкале Чайлд -Пью) или умеренн ой (класс B по классификации Чайлд -Пью) печеночной недостаточностью. Данные по фармакокинетике препарата ДИФАКТРА у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют, следовательно, прием препарата у данной группы пациентов не рекомендуется. Метод и путь введения Перорально. Препарат ДИФАКТРА может приниматься независимо от приема пищи. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Известно специфическое лечение при передозировке долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом. В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Долутегравир: поскольку долутегравир прочно связывается с белками плазмы, маловероятно, что значительная часть будет удалена при диализе. Эмтрицитабин: доступен ограниченный клинический опыт в дозах, превышающих рекомендуемую. О серьезных побочных реакциях не сообщалось. Эффекты от более высоких доз неизвестны. Гемодиализ удаляет примерно 30% дозы эмтрицитабина в течение 3-х часового периода диализа, начинающегося в течение 1,5 часов после введения эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин и скорость потока диализата 600 мл/мин). Остается неизвестным о возможности удаления эмтрицитабина при помощи перитонеального диализа. Тенофовир алафенамид: имеется ограниченный клинический опыт передозировки, превышающую рекомендуемую, о серьезных побочных реакциях не сообщалось. Эффекты от более высоких доз неизвестны. Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54%. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил прием препарата ДИФАКТРА в течении 18 часов после времени его обычного приема, следует принять препарат, как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования. Если пациент пропустил прием препарата ДИФАКТРА более чем на 18 часов, пациенту не следует удваивать пропущенную дозу и просто возобновить обычный режим дозирования. Рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Краткое описание профиля безопасности долутегравира Наиболее тяжелой побочной реакцией, наблюдавшейся у отдельного пациента, была реакция гиперчувствительности, которая включала сыпь и тяжелые поражения печени. Наиболее часто возникающими побочными реакциями при лечении были тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%). Таблица 2. Нежелательные реакции при приеме долутегравира Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность Нечасто Синдром иммунной реактивации* Психические расстройства Часто Бессонница Часто Ненормальные сны Часто Депрессия Часто Тревожность Нечасто Паническая атака Нечасто Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* *Особенно у пациентов с уже существующей депрессией или психическими заболеваниями Редко Завершенное самоубийство* *Особенно у пациентов с ранее существовавшей депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Тошнота Очень часто Диарея Часто Рвота Часто Метеоризм Часто Боль в верхней части живота Часто Боль в животе Часто Дискомфорт в животе Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность, повышение билирубина*** Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь Часто Зуд Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Нечасто Боль в суставах Нечасто Боль в мышцах Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Утомляемость Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение веса **см. ниже в разделе Описание отдельных нежелательных реакций; ***в сочетании с повышенным уровнем трансаминаз. Описание отдельных нежелательных реакций при приеме долутегравира Изменения в лабораторных биохимических показателях Повышение уровня креатинина в сыворотке произошло в течение первой недели лечения долутегравиром и оставалось стабильным в течение 48 недель. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 9,96 мкмоль /л наблюдалось после 48 недель лечения. Увеличение креатинина было сопоставимым при различных фоновых схемах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Сочетанная инфекция с гепатитом B или C В исследования фазы III пациентам с сочетанной инфекцией гепатита В и/или С разрешалось участвовать при условии, что исходные биохимические показатели печени не превышали в 5 раз верхних границ нормы (ВГН). В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов без коинфекции гепатита В или С, хотя частота нарушений АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с гепатитом В и С. /или коинфекция C для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей печени, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с сочетанной инфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого терапия против гепатита В была отменена. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако сообщаемое время до начала более вариабельно, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Метаболические параметры Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии. Дети На основе имеющихся данных текущих исследований P1093 (ING112578) и ODYSSEY (201296) у 172 младенцев, детей и подростков (в возрасте от 4 недель и старше до 18 лет и массой не менее 3 кг), получивших рекомендованные дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или диспергируемых таблеток один раз в сутки, дополнительных типов побочных реакций, помимо тех, которые наблюдались у взрослого населения, не наблюдалось. Краткое описание профиля безопасности эмтрицитабина и тенофовир алафенамида Лечение ВИЧ-1 инфекции: Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности, полученных во всех исследованиях фазы 2 и 3, в которых пациенты с ВИЧ-1-инфекцией, которые получали препараты, содержащие эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, и на постмаркетинговом опыте. В клинических исследованиях взрослых пациентов, не получавших лечение, которые принимали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой элвитегравира 150 мг/ кобицистата 150 мг/ эмтрицитабина 200 мг/ тенофовира алафенамида (в виде фумарата) 10 мг (E/C/F/TAF) в течение 144 недель, наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как диарея (7%), тошнота (11%) и головная боль (6%). Доконтктная профилактика ВИЧ: В ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (GS-US-412-2055), продолжавшегося 96 недель, в котором 5 387 ВИЧ-1 неинфицированных цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих половые контакты с мужчинами, принимали Descovy или эмтрицитабин / тенофовира дизопроксил фумарат (FTC/TDF) один раз в день для профилактики ВИЧ-1, новых нежелательных реакций на Descovy выявлено не было. Наиболее распространенной нежелательной реакцией у участников, получавших Descovy, была диарея (5%), за которой следовали тошнота (4%), головная боль и усталость (2%, соответственно). Эффекты на биомаркеры заболеваний почек и костей были аналогичны тем, которые наблюдались при лечении ВИЧ-1 препаратом Descovy. Никаких дополнительных нежелательных реакций на препарат Descovy не было выявлено с 96-й по 144-ю неделю у участников, получавших препарат Descovy в открытых исследованиях. Таблица 3. Нежелательные реакции при приеме эмтрицитабина и тенофовир алафенамида 1 Психические расстройства Часто Ненормальные сны Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль Часто Головокружение Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Тошнота Часто Диарея Часто Рвота Часто Боли в животе Часто Метеоризм Редко Диспепсия Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Редко Анемия 2 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь Редко Отек Квинке 3,4, зуд, крапивница 4 Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Утомляемость Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Редко Боль в суставах 1 За исключением ангионевротического отека, анемии и крапивницы (см. сноски 2, 3 и 4), все нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований препаратов, содержащих F/TAF. Частота встречаемости была получена в ходе клинических исследований фазы 3 E/C/F/TAF у 866 взрослых пациентов, не получавших лечения, на протяжении 144 недель лечения (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111). 2 Эта нежелательная реакция не наблюдалась в клинических исследованиях препаратов, содержащих F/TAF, но была выявлена в ходе клинических исследований или постмаркетингового наблюдения за эмтрицитабином при его использовании с другими антиретровирусными препаратами. 3 Данная нежелательная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за эмтрицитабин-содержащими препаратами. 4 Данная нежелательная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими тенофовир алафенамид. Описание отдельных нежелательных реакций при приеме эмтрицитабина и тенофовир алафенамида Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом на момент начала приема КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время их возникновения более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным приемом КАРТ. Частота таких случаев неизвестна. Изменения в лабораторных показателях липидов В исследованиях, проведенных среди пациентов, не получавших лечения, в обеих группах, содержащих тенофовира алафенамида фумарат и тенофовира дизопроксила фумарат, наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем показателей общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), а также триглицеридов на 144-й неделе лечения. Медиана увеличения этих показателей по сравнению с исходным уровнем была выше в группе E/C/F/TAF по сравнению с группой элвитегравира 150 мг/ кобицистата 150 мг/ эмтрицитабина 200 мг/ тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144 неделе (p < 0,001 для разницы между группами лечения для общего холестерина натощак, прямого холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов). Медиана (Q1, Q3) изменения соотношения общего холестерина и холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем на 144-й неделе составила 0,2 (-0,3, 0,7) в группе E/C/F/TAF и 0,1 (-0,4, 0,6) в группе E/C/F/TDF (p = 0,006 для разницы между группами лечения). В исследовании вирусологически подавленных пациентов, перешедших с эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата на препарат Descovy при сохранении третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1089), наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем показателей липидов натощак - общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов в группе препарата Descovy по сравнению с незначительными изменениями в группе эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата (p ≤ 0. 009 для разницы между группами в изменениях по сравнению с исходным уровнем). На 96-й неделе лечения средние значения холестерина ЛПВП и глюкозы натощак, а также соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП натощак в обеих группах практически не изменились по сравнению с исходным уровнем. Ни одно из изменений не было признано клинически значимым. В исследовании взрослых пациентов с вирусологической супрессией, перешедших с абакавира / ламивудина на препарат Descovy при сохранении третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1717), изменения липидных показателей были минимальными. Метаболические параметры Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии. Дети Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0106), в котором ВИЧ-1-инфицированные педиатрические пациенты в возрасте от 12 до < 18 лет получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозировкой. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром и кобицистатом у 50 пациентов подросткового возраста был аналогичен профилю безопасности у взрослых Другие особые группы населения Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112), в котором 248 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших лечения (n = 6) или вирусологически подавленных (n = 242) с легкой или умеренной почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации по методу Коккрофта-Голта [ eGFRCG ]: 30-69 мл/мин) получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозировкой. Профиль безопасности у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек был аналогичен профилю безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в одноручном клиническом исследовании с открытой таблицей (GS-US-292-1825), в котором 55 вирусологически подавленных ВИЧ-1-инфицированных пациентов с конечной стадией заболевания почек (ЭГФКГ < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в сочетании с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. У пациентов с болезнью почек конечной стадии, находящихся на хроническом гемодиализе и получающих эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозировкой, не было выявлено новых проблем с безопасностью. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой ( элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид [E/C/F/TAF]) была оценена у 72 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение от ВИЧ, в ходе открытого клинического исследования (GS-US-292-1249), на 48-й неделе, когда пациенты были переведены с другой антиретровирусной схемы (которая включала тенофовира дизопроксил фумарат [TDF] у 69 из 72 пациентов) на E/C/F/TAF. Исходя из этих ограниченных данных, профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен профилю безопасности у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz / Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активные вещества: долутегравир 50 мг, эквивалентно долутегравир у натрия 52,600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир алафенамид 25 мг, эквивалентно тенофовир алафенамида геми фумарат у 28,043 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel
• PH 112), натрия кроскармеллоза ( Ac
• di
• sol ), магния стеарат ( Ligamed MF-2-V-VEG), целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel -PH 101), маннитол, натрия крахмала гликолят Тип А ( Primogel ), повидон ( Коллидон 30), натрия стеарил фумарат, состав оболочки: Opadry II white 85F18422 (поливиниловый спирт-гидролизованная часть (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ (Е 1521), тальк). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «Т47» на одной стороне и «Н» с другой стороны. Форма выпуска и упаковка По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, с крышкой с защитой от вскрытия детьми. Во флаконе содержится поглотитель влаги силикагель и заполнитель пространства. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку. С рок хранения 2 года Не примен ять по истечении срока годности !

Препарат ДИФАКТРА показан в комбинации с:
• другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, с массой тела не менее 35 кг. Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Перечень сведений, необходимых до начала применения

- пациентам с предшествующей реакцией гиперчувствительности на долутегравир, эмтрицитабин или тенофовир алафенамид или к любому из вспомогательных веществ;
• прием дофетилида из-за возможно го повышения концентрации дофетилида в плазме и риска серьезных и/или опасных для жизни событий;
• лекарственные препараты с узким терапевтическим окном, являющиеся субстратами переносчика органических катионов 2, включая фампридин;
• детский возраст до 12 лет;
• лицам с неизвестным статусом ВИЧ-1.

Терапию данным препаратом должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры органических катионов OCT 2 ( IC 50 = 1,93 мкм) и мультилекарственный экструзионный транспортер токсинов ( MATE ) 1 ( IC 50 = 6,34 мкм). In vivo долутегравир ингибирует канальцевую секрецию креатинина, ингибируя OCT 2 и потенциально MATE 1. Долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, выведенных через OCT 2 или MATE 1 (дофетилид и метформин, см. табл. 3). In vitro долутегравир подавлял базолатеральные почечные транспортеры, транспортер органических анионов (ОАТ) 1 (IC 50 = 2,12 мкм) и OAT3 (IC 50 = 1,97 мкм). Однако in vivo долутегравир не влияет на плазменные концентрации тенофовира или пара- аминогиппурата, субстратов OAT1 и OAT3. In vitro долутегравир не подавляет (IC 50 более 50 мкм) следующие элементы: цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат (УДФ)- глюкуронозилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), UGT2B7, P-гликопротеин (P- gp ), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), насос для отвода желчной соли (BSEP), полипептид переноса органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной устойчивости (MRP)2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов испытаний лекарственного взаимодействия вероятно, что долутегравир не окажет влияния на фармакокинетику лекарств, являющиеся субстратами данных ферментов или переносчиков. В исследованиях лекарственного взаимодействия долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол. Используя перекрестное сравнение с историческими фармакокинетическими данными для каждого взаимодействующего лекарственного препарата, было установлено, что долутегравир не влияет на фармакокинетику следующих препаратов: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир и боцепревир. Воздействие других агентов на фармакокинетику долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида Долутегравир: долутегравир, являясь одним из компонентов препарата ДИФАКТРА, метаболизируется UGT1A1 с некоторым участием CYP3A. Долутегравир также является субстратом для UGT1A3, UGT1A9, BCRP и P- gp in vitro. Лекарства, индуцирующие эти ферменты и переносчики, могут способствовать снижению концентрации долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект долутегравира. Одновременный прием долутегравира и других препаратов, ингибирующих данные ферменты, может повысить концентрацию долутегравира в плазме. Этравирин значительно снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина был смягчен одновременным приемом лопинавира / ритонавира или дарунавира / ритонавира и, как ожидается, будет смягчен приемом атазанавира / ритонавира (см табл. 3). In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Основываясь на результатах испытаний лекарственного взаимодействия, следующие препараты можно назначать в комбинации с долутегравиром без корректировки дозы: атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, даклатасвир, боцепревир, элбасвир / гразопревир, метадон, содержащие оральные контрацептивы, мидазоламодесодержащие препараты и этинилэстрадиол, преднизон, рифабутин, рилпивирин и софосбувир / велпатасвир. Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид: тенофовир алафенамид, являющийся одним из компонентов препарата ДИФАКТРА, является субстратом P- gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Лекарства, оказывающее значительное влияние на активность P- gp и BCRP, могут приводить к изменениям абсорбции тенофовир алафенамида (см. таблицу 1 ). Предполагается, что препараты, индуцирующие активность P- gp, уменьшат абсорбцию тенофовир алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовир алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата ДИФАКТРА и развитию резистентности. Совместный прием препарата ДИФАКТРА с другими препаратами, ингибирующими P- gp и BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), может увеличивать абсорбцию и концентрацию тенофовир алафенамида в плазме. Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или UGT1A1. Тенофовир алафенамид является слабым ингибитором CYP3A in vitro и не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. На основании исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается, при сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими антиретровирусными препаратами: атазанавир с ритонавиром или кобицистатом, дарунавир или ритонавир, кобицистат, долутегравир, эфавиренц, ледипасвир, лопинавир / ритонавир, маравирок, невирапин, ралтегравир, рилпивирин и софосбувир. При сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими препаратами клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось и не ожидается: бупренорфин, итраконазол, кетоконазол, лоразепам, метадон, мидазолам, налоксон, норбупренорфин, норгестимат / этинилэстрадиол и сертралин. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия Исследований лекарственного взаимодействия долутегравира и фиксированной дозы эмтрицитабина и тенофовир алефенамида или комбинации фиксированных доз всех трех компонентов не проводились. Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом представлена ниже в таблиц ах 1. Данные рекомендации основаны либо на испытаниях лекарственного взаимодействия, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемой величины взаимодействия и возможности серьезных побочных эффектов или потери эффективности. Таблица 1. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия для долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида: изменения в дозе могут быть рекомендованы на основании испытаний лекарственного взаимодействия или прогнозируемых взаимодействий Класс сопутствующих препаратов: Название препарата Влияние на концентрацию долутегравира, тенофовир алафенамида и/или сопутствующего препарата Клинические замечания Антиаритмические: Дофетилид ↑ Дофетилид Совместный прием с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом противопоказан. Антимикобактериальные препараты: Рифабутин Рифампицин Рифапентин ↓ Долутегравир ↓ Тенофовир алафенамид Не рекомендуется одновременный прием долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида с рифабутином, рифампицином или рифапентином. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы ↓ Долутегравир Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА. Не рекомендуется принимать долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в сочетании с этравирином без одновременного приема атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира / ритонавира. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Эфавиренц ↓ Долутегравир Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Невирапин ↓ Долутегравир Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата ДИФАКТРА. Ингибиторы протеазы: Типранавир / ритонавир ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамид Не рекомендуется одновременный прием препарата ДИФАКТРА с типранавир / ритонавиром. Ожидается, что экспозиция тенофовира алафенамида снизится, если типранавир / ритонавир используется в комбинации с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом. Другие комбинации Карбамазепин Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамид Необходимо рассмотреть альтернативный вариант противосудорожных препаратов. Зверобой ( Hypericum perforatum ) ↓ Долутегравир ↓Тенофовир алафенамид Не рекомендуется одновременный прием препарата ДИФАКТРА со зверобоем. Препараты, содержащие поливалентные катионы (например, магний или алюминий): антациды, содержащие катионы, или слабительные препараты, содержащие сукральфатный буфер ↓ Долутегравир Препарат ДИФАКТРА необходимо назначать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих поливалентные катионы. Кальцийсодержащие или железосодержащие добавки в пероральной форме, включая поливитамины, содержащие кальций или железо ↓ Долутегравир Препарат ДИФАКТРА необходимо назначать за 2 часа до или через 6 часов после приема добавок, содержащих кальций или железо. Помимо всего, долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид и добавки, содержащие кальций или железо можно принимать вместе с пищей. Метформин ↑ Метформин При одновременном применении необходимо ограничить общую суточную дозу метформина до 1000 мг в начале приема метформина или препарата ДИФАКТРА. При прекращении приема препарата ДИФАКТРА, может потребоваться корректировка дозы метформина. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови при одновременном применении и после отмены препарата ДИФАКТРА. Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Исавуконазол ↑ Тенофовир алафенамид Не рекомендуется применение теновофир алафенамида в дозировке 25 мг. Препараты, влияющие на функцию почек Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками за счет комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, совместное применение препарата ДИФАКТРА с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может способствовать повышению концентрации эмтрицитабина, тенофовира и других препаратов, выводимых через почки, что может повлечь за собой повышение риска побочных реакций. Например, некоторые препараты, выводящиеся активной канальцевой секрецией, включают, но не ограничиваются ими. К ним относятся: ацикловир, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин), а также большие дозы или множественные НПВП. Специальные предупреждения Гиперчувствительность Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, сопровождающаяся сыпью, конституциональными признаками и иногда дисфункцией органов, включая повреждение печени. Необходимо отменить прием препарата ДИФАКТРА при появлении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, мышечными или суставными болями, волдырями или шелушением кожи, волдырями или поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком, затрудненным дыханием, включая, но не ограничиваясь ими). Следует контролировать клиническое состояние пациентов, включая показатели печеночных аминотрансфераз и начать соответствующую терапию. Задержка отмены препарата ДИФАКТРА или других подозрительных агентов после возникновения реакции гиперчувствительности может носить жизнеугрожающий характер. Прием препарата ДИФАКТРА противопоказан пациентам с предшествующей реакцией гиперчувствительности. Гепатотоксичность Сообщалось о нежелательных событиях со стороны печени у пациентов, принимавших долутегравирсодержащий режим приема. Пациенты с гепатитом B или C могут подвергаться риску ухудшения или повышения уровня трансаминаз при применении препарата ДИФАКТРА. В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз свидетельствовало о возникшем синдроме восстановления иммунитета или реактивации гепатита B, в особенности в условиях отмены противогепатитной терапии. У пациентов, получавших терапию, содержащую долутегравир, без предшествующего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска, наблюдались случаи гепатотоксичности, включая повышение биохимических показателей печени в сыворотке крови, гепатит и острую печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях поражения печени вследствие приема препаратов с фиксированными дозами абакавира, долутегравира и ламивудина, которые приводили к трансплантации печени. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет гепатотоксичности. Нефротоксичность Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид. Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низких уровней тенофовира при одновременном приеме с тенофовир алафенамидом. Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом ДИФАКТРА, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов, если это клинически целесообразно. Пациентам, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть возможность отмены препарата ДИФАКТРА. Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа из-за лекарственного взаимодействия Одновременное применение препарата ДИФАКТРА с другими препаратами может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут повлечь за собой:
• утрату терапевтического эффекта препарата ДИФАКТРА и возможное развитие резистентности
• возможные клинически значимые побочные реакции от более сильного воздействия сопутствующих препаратов. В отношении сопутствующих препаратов, взаимодействие с которыми может быть сведено к минимуму, см. таблицу 1 о шагах по предотвращению или контролю этих возможных и известных значимых лекарственных взаимодействиях, включая рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть возможность лекарственного взаимодействия до и во время терапии препаратом ДИФАКТРА; пересмотреть прием сопутствующих препаратов во время терапии препаратом ДИФАКТРА; и наблюдать за побочными реакциями, связанными с приемом сопутствующих препаратов. Устойчивость к классу интегразы При принятии решения о применении долутегравира при наличии устойчивости к классу интегразы следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, содержащих Q148+≥2 вторичных мутации из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, в какой степени долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии устойчивости к такому классу интегразы. Оппортунистическая инфекция Пациентов следует проинформировать о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию и что у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих ассоциированных с ВИЧ заболеваний. Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают ломоту в суставах, ригидность суставов или затруднение движений. Повышение веса и метаболические нарушения Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также уровней липидов и глюкозы в крови. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов и массы тела, то в некоторых случаях имеются доказательства лечебного эффекта. При мониторинге липидов крови и уровня глюкозы следует руководствоваться установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует контролировать в соответствии с клиническими показаниями. Митохондриальная функция после воздействия внутриутробно Аналоги Nucleos (t) ide могут в различной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся внутриутробному и/или послеродовому воздействию аналогов нуклеозидов; в основном они касались схем лечения, содержащих зидовудин. Основными зарегистрированными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения ( гиперлактатемия, гиперлипаземия ). Эти явления часто носили временный характер. О поздних неврологических расстройствах сообщалось редко (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти данные следует учитывать в отношении любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогов nucleos (t) ide, у которого имеются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Тройная нуклеозидная терапия Поступали сообщения о высокой частоте вирусологических неудач и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов при приеме тенофовира дизопроксилом в сочетании с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином один раз в день. Следовательно, те же проблемы могут возникнуть, если препарат ДИФАКТРА назначают с третьим аналогом нуклеозида. Обострение гепатита B в тяжелой форме у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ-1 и вирусом гепатита В Пациентов с ВИЧ-1 необходимо обследовать на наличие хронического вируса гепатита В (HBV) перед началом антиретровирусной терапии. Случаи остро протекающих тяжелых обострений гепатита В (например, декомпенсация печени и печеночная недостаточность) были зарегистрированы у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В, а также у пациентов, прекративших прием препаратов, содержащих тенофовир дизопроксил фумарат. Данные реакции могут возникнуть при отмене терапии препаратом ДИФАКТРА. У пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и HBV, прекратившие прием препарата ДИФАКТРА, должен проводиться тщательный мониторинг как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течении длительного времени после отмены терапии. При необходимости, может потребоваться начало терапии против вируса гепатита В, в особенности у пациентов с прогрессирующим заболеванием или циррозом печени, поскольку после терапии обострение гепатита может привести к печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности. Синдром иммунной реактивации Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включавшую долутегравир и эмтрицитабин, два компонента долутегравира, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответной иммунной реакцией на терапию может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, вызывающие серьезные клинические состояния или ухудшения симптомов (как например инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii [PCP] или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре ), как сообщается, также возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время до начала заболевания более изменчиво и может наступить через длительное время после начала лечения. Новое начало или ухудшение почечной недостаточности О нарушении функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони (повреждение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией ), сообщалось при использовании пролекарств тенофовира как в токсикологических исследованиях на животных, так и в исследованиях у людей-добровольцев. Прием препарата ДИФАКТРА не рекомендуются пациентам с расчетным клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин, поскольку данных в этой популяции недостаточно. Пациенты, принимающие пролекарства тенофовира с нарушением функции почек, и пациенты, принимающие нефротоксичные препараты, включая нестероидные противовоспалительные препараты, подвергаются повышенному риску развития побочных реакций со стороны почек. Перед началом и во время терапии препаратом ДИФАКТРА, у всех пациентов следует провести оценку клиренса креатинина, уровня глюкозы и белка в моче. У пациентов с хроническим заболеванием почек при приеме пролекарств тенофовира следует контролировать уровень фосфора в сыворотке крови, поскольку они в большей степени подвергаются повышенному риску развития синдрома Фанкони. Следует отменить прием препарата ДИФАКТРА у пациентов, у которых наблюдается клинически значимое снижение функции почек или признаки синдрома Фанкони. Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом Сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные исходы, при применении аналогов нуклеозидов, включая эмтрицитабин, комбинацию долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида в таблетках, тенофовир дизопроксил фумарата, других пролекарств тенофовира, отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Терапию препаратом ДИФАКТРА следует приостановить у любого пациента с развивающейся клинической или лабораторной картиной лактоацидоза или выраженной гепатотоксичностью (включающие гепатомегалию и стеатоз даже в случае отсутствия заметного повышения уровня трансаминаз). Дети Препарат ДИФАКТРА следует назначать детям в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг, поскольку препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз, компоненты которых невозможно скорректировать. Безопасность и эффективность были установлены для отдельных компонентов в данной весовой группе. Пациенты пожилого возраста Долутегравир: исследования долутегравира не включали достаточное количество субъектов в возрасте от 65 лет и старше для сравнения с субъектами молодого возраста. Следует соблюдать осторожность при назначении долутегравира пациентам пожилого возраста, что часто сопровождается снижением функции печени, почек или сердца, а также усилением сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Эмтрицитабин и Тенофовир алафенамид: никаких различий в безопасности или эффективности между пациентами пожилого возраста и взрослыми в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось. Пациенты с печеночной недостаточностью Не рекомендуется корректировать дозу препарата ДИФАКТРА у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику препарата ДИФАКТРА не изучалось. Следовательно, препарат ДИФАКТРА не рекомендуется к применению пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью Препарат ДИФАКТРА не рекомендуется к применению пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин), поскольку препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз и коррекция каждого компонента не является возможным. Не рекомендуется корректировать дозу препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин). Во время беременности или лактации Недостаточно данных о применении комбинации долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида в период беременности для установления связи приема препарата с врожденными дефектами и выкидышем. Применение тенофовир алафенамида у беременных женщин не оценивалось. В исследованиях не наблюдалось никаких доказательств неблагоприятных исходов развития, связанных с приемом долутегравира. В доклинических исследованиях не наблюдалось неблагоприятных событий при раздельном приеме эмтрицитабина и тенофовир алафенамида. Неизвестно, выделяется ли долутегравир с грудным молоком человека, влияет ли на выработку или оказывает влияние на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Было отмечено, что эмтрицитабин выделяется с грудным молоком человека; неизвестно, обладает ли подобным свойством тенофовир алафенамид. Хоть остается неизвестным о выделении тенофовир алафенамида с грудным молоком у человека, имеются доказательства о наличии данного свойства у эмтрицитабина. Дети, находящиеся на грудном вскармливании у пациенток, принимающих терапию с эмтрицитабином, могут подвергаться риску развития вирусной резистентности к эмтрицитабину. Информации о других рисках касаемо детей, находящихся на грудном вскармливании у пациенток, принимающих терапию с эмтрицитабином, в настоящий момент не имеется. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Никаких исследований касательно воздействия на способность к вождению автотранспорта и использованию механизмов не проводилось. Тем не менее, во время лечения препаратом ДИФАКТРА может проявляться головокружение. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае, если у них проявляются такие симптомы, им следует избегать потенциально опасных занятий, таких как вождение и использование потенциально опасными механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Тестирование перед началом приема препарата ДИФАКТРА Перед началом приема препарата ДИФАКТРА, пациентам необходимо пройти тестирование на инфекцию вируса гепатита, а также следует провести оценку клиренса креатинина, наличие и уровень глюкозы, белка в моче, а также у всех пациентов во время терапии необходимо проводить мониторинг. Препарат ДИФАКТРА представляет собой комбинированный препарат с фиксированной дозой из трех компонентов, содержащий 50 мг долутегравира, 200 мг эмтрицитабина и 25 мг тенофовир алафенамида. Рекомендуемая доза препарата ДИФАКТРА

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе HETERO LABS LIMITED, UNIT-III, 22-110, I.D.A, Jeedimetla Village, Quthbullapur Mandal, Medchal
• Malkajgiri District, Pin – 500055 штат Телангана, Индия Тел.: +91 40 23704923 E-mail: sales@hetero.com Держатель регистрационного удостоверения ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)", Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 5 Тел.: +77273115362, +77273115362 E
• mail: regulatory
• pvg. kz @ camberglobal. com, PV. kazakhstan @ hetero. com Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)", Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 5 Тел.: +77273115362, +77273115362 E-mail: regulatory-pvg.kz@camberglobal.com, PV.kazakhstan@hetero.com