Лекарственные взаимодействия — Калквенс®

- явления, описанные в разделе «Описание нежелательных реакций» данного листка-вкладыша Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Взаимодействие акалабрутиниба с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока Информация о клиническом влиянии, а также профилактике или контроле взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, представлена ниже в таблиц ах 3 и 4. Таблица 3. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - ингибиторы и индукторы CYP3A Мощные ингибиторы CYP3A Клиническое влияние Совместное применени епрепарата Калквенс ® с мощным ингибитором CYP3A (например, итраконазолом ) приводило к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Повышение концентрации акалабрутиниба может вызывать увеличение токсичности. Профилактика или контроль Следует избегать совместного применения препарата Калквенс ® и мощных ингибиторов CYP3A. Если планируется кратковременный прием такого ингибитора CYP3A, следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс ®. Умеренные ингибиторы CYP3A Клиническое влияние Совместное применени епрепарата Калквенс ® с умеренным ингибитором CYP3A (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом ) может приводить к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Повышение концентрации акалабрутиниба может вызвать увеличение токсичности. Профилактика или контроль При совместном применении препарата Калквенс ® с умеренными ингибиторами CYP3A следует уменьшить дозу акалабрутиниба до 100 мг 1 раз/ сут. Мощные индукторы CYP3A Клиническое влияние Совместное применени епрепарата Калквенс ® с мощным индуктором CYP3A (например, рифампином ) приводило к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Снижение концентрация акалабрутиниба может снизить действие препарата Калквенс ®. Профилактика или контроль Следует избегать совместного применения препарата Калквенс ® и мощных индукторов CYP3A. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, следует увеличить дозу акалабрутиниба до 200 мг 2 раза/ сут. Таблица 4. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - препараты, снижающие кислотность желудочного сока Клиническое влияние Совместное применение препарата Калквенс ® с ингибитором протонной помпы, блокатором Н 2 -гистаминовых рецепторов или антацидом может приводить к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Снижение концентрация акалабрутиниба может снизить активность препарата Калквенс ®. При необходимости применения препарата, снижающего кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность использования блокатора Н 2 -гистаминовых рецепторов (например, ранитидина или фамотидина ) или антацида (например, кальция карбоната). Профилактика или контроль Антациды Следует принимать препараты с интервалом не менее 2 ч. Блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов Следует принимать препарат Калквенс ® за 2 ч до применения блокатора Н 2 -гистаминовых рецепторов. Ингибиторы протонной помпы Следует избегать совместного применения. Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонной помпы, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на ферменты CYP450 и UGT Данные исследований in vitro указывают на отсутствие значимого ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A2 и UGT2B7 акалабрутинибом или его активным метаболитом ACP-5862 в терапевтических концентрациях. Акалабрутиниб является слабым ингибитором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а его активный метаболит АСР-5862 является слабым ингибитором CYP3A4. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспортных белков лекарственных препаратов При совместном применении c субстратами белка ВС R Р ( Breast Cancer Resistance Protein, белок резистентности рака молочной железы) (например, метотрексат ), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике. При совместном применении с субстратами белка МАТЕ 1 ( Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1) (например, метформин ) активный метаболит акалабрутиниба АСР-5862 может увеличивать их экспозицию за счет ингибирования МАТЕ1. В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина (P- gp ) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ 1, ОАТЗ и ОСТ2, а также транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Активный метаболит АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют P- gp, ОАТ 1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К в клинически значимых концентрациях. Влияние пищи на акалабрутиниб У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом C max уменьшилась на 73 %, а Тm ах увеличилось на 1–2 ч. Специальные предупреждения Геморрагические явления В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс ®, были отмечены случаи развития серьезных геморрагических явлений, в том числе с летальным исходом. Массивные кровотечения (3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нер вной системы) наблюдались у 3.6% пациентов, при этом у 0.1 % пациентов отмечены кровотечения с летальным исходом. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии любой с тепени тяжести, отмечались у 46 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Механизм развития кр овотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих препарат Калквенс ® совместно с противотромботическими препаратами, риск кровотечений может быть повышен. В клинических исследованиях препарата Калквенс ® массивн ые кровотечения наблюдались у 3 % пациентов, получавших Калквенс ® без противотромботических препаратов. Добавление терапии противотромботическими препаратами привел о к повышению показателя до 4.3 %. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска при совместном применении противотромботических сре дств с пр епаратом Калквенс ®. Пациенты, получающие противотромботические препараты, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс ® на 3–7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа вмешательства и риска кровотечения. Инфекции В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс ®, были отмечены случаи развития серьезных инфекций (бактериальных, вирусных или грибковых), в том числе со летальным исходом. У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность их профилактики. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18 % из указанного числа пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГB), аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Следует вести тщательное наблюдение за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой. Цитопения В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые получали монотерапию препаратом Калквенс ®, были отмечены случаи развития цитопении 3 и 4 степени тяжести согласно результатам лабораторных ан ализов, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7 %). Следует вести тщательный мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с принятой практикой. Второе первичное злокачественное новообразование Случаи развития второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи развития не только рака кожи, были отмечены у 12 % из 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс ®, в объединенной базе данных безопасности. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был ра к кожи, который был выявлен у 7 % пациентов. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков развития рака кожи. Пациентам рекомендуется избегать попадания солнечных лучей на кожу. Фибрилляция и мерцание предсердий В объединенной базе данных безопасности, в которую включены 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс ®, фибрилляция/мерцание предсердий 1 или 2 ст епени тяжести было отмечено у 3 % пацие нтов, а 3 степени тяжести - у 1 % пациентов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, ощущение сердцебиения, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и при необходимости рекомендуется проведение ЭКГ. Пожилые пациенты Из 1040 пациентов, получавших препарат Калквенс ® в качестве монотерапии в клинических исследованиях, 41 % были в возрасте от 65 и до 75 лет, 22 % - 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий в эффективности и безопасности препарата по сравнению с пациентами более молодого возраста. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Влияние на результаты лабораторных анализов Данные отсутствуют. Применение в о время беременности и ли лактации Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс ® у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске в связи с терапией препаратом. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода. Нет данных о том, что акалабрутиниб или его активный метаболит выделяется с грудным молоком. Также нет данных о влиянии акалабрутиниба или его активного метаболита на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Поскольку у детей, которые находятся на грудном вскармливании, возможно развитие нежелательных реакций, связанных с препаратом Калквенс ®, кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс ® и не менее 2 недель после приема последней дозы препарата. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Калквенс ® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, во время терапии акалабрутинибом могут возникать повышенная утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. Рекомендации по применению Терапию препаратом Калквенс ® следует начинать и проводить под контролем врача, обладающим опытом применения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Рекомендуемая доза препарата Калквенс ®