Лекарственные взаимодействия — Макрива

Макрива не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом ) или ингибиторами протеазы ВИЧ ( например, ритонавиром ). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP 3 A 4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назн ачении Макрива пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или с елективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Пациенты, получающие лечение Макрива в сочетании с АСК или Макрива и АСК плюс клопидогрел / тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения Как и другие антитр омботические препараты, Макрива не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: врожденн ые или приобретенн ые нарушения, связанные с кровотечениями неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) сосудистая ретинопатия бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты с искусственным клапаном сердца Макрива не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтно мдействии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекоменду ется лечение препаратом Макрива у таких пациентов. Пациенты с ан тифосфолипидным синдромом (АФС) Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1). Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во время интервенционных клинических исследований с участием пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены. Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Макрива не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная ( эпидуральная /спинальная) анестезия При проведении нейроаксиальной (спинальной / эпидуральной ) анестезии или спинальной / эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной /спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов после последнего приема Макрива. Макрива следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера. В случае травматичной пункции прием Макрива должен быть отложен на 24 часа. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Если требуется инвазивная процедура или хирургическое вмешательств о, прием Макрива следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием Макрива следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пожилые пациенты С увеличением возраста пациента возраст ает риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса -Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. Наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на на чало терапии: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек. Информация о вспомогательных веществах Препарат содержит лактозу моногидрат. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо
• галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат. Препарат содержит натрия кроскармеллозу и натрия лаурилсульфат. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим бессолевую диету, следует соблюдать осторожность. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Взаимодействие с ингибиторами CYP 3 A 4 и гликопротеина Р Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С макс ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. C ледовательно, применение Макрива не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP 3 A 4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана
• с участием CYP 3 A 4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP 3 A 4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С макс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP 3 A 4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и С макс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточност ью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средне й AUC ривароксабана в 1,8 раз и С макс. в 1,6 раз по сравнению с лицам и с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средне й AUC в 2,0 раза и С макс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицин а дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP 3 A 4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C max в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациенто в с почечной недостаточностью). Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его с овместного применения с Макрива. А нтикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (од нократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдал ось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови ( протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожно сть при применении Макрива совмес тно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Пр и совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетическо го взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающ ая доз а 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р- селектина или уровнем рецепторов к GPIIb / IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правил о, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина- норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО ( реагент Неопластин ) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C 0 ривароксабана ( через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана ), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фарма кокинетических взаимодействий. Индукторы CYP 3 A 4 Совместное назн ачение ривароксабана и сильного индуктора CYP 3 A 4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP 3 A 4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому след ует избегать назначения Макрива совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3 A 4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP 3 A 4 и гликопротеина Р) или омепразолом (инги битор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP 3 A 4. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest ) благодаря его механизму действия. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Макрива не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Во время беременности или лактации Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам Макрива противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Макрива ( следует использовать эффективные методы контра цепции в период лечения Макрива ). Безоп асность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Макрива противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривароксабан обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Профилактика инсульта и системной эмболии Максимальная р