Метотрексат

Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему: Клиренс креатинина (мл/мин) % от дозы > 80 полная доза 80 75 % 60 63 % 50 56 % <50 метотрексат не следует применять Пациенты с нарушением функции печени Метотрексат следует принимать с особой осторожностью у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с употреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если значения билирубина составляют > 5 мг/ дл (85,5 мкмоль /л). Пациенты пожилого возраста Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста (55 лет и старше) в связи со сниженной функцией печени и почек, а также из-за снижения запаса фолатов. Пациенты пожилого возраста должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности. Пациенты с патологическим накоплением жидкости (плевральный выпот, асцит) У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плеврит) период полувыведения метотрексата из плазмы может увеличиться в 4 раза, поэтому может потребоваться снижение дозы метотрексата, а в некоторых случаях его отмена. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Возможность беременности во время терапии метотрексатом должна быть исключена. Во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом следует использовать надежные методы контрацепции. До начала терапии женщинам детородного возраста необходимо сообщить о риске пороков развития, связанных с метотрексатом. Тест на беременность должен быть выполнен непосредственно перед началом терапии. Во время терапии тесты на беременность повторяются в соответствии с клиническими потребностями (например, после контрацептивных перерывов). Пациентов с детородным потенциалом следует проконсультировать по вопросам предупреждения и планирования беременности. Пары должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае беременности во время терапии метотрексатом. Контрацепция у мужчин Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. В исследованиях на животных было показано, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперму не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша при применении отцом метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/неделю). Для более высоких доз недостаточно данных для оценки риска пороков развития или выкидышей в результате воздействия на сперму.

Метотрексат, 2.5 мг и 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применяется у взрослых для лечения ревматологических и дерматологических заболеваний:
• активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов; полиартрит у пациентов с тя желым ювенильным идиопатическим артритом в активной форме при недостаточной эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); тяжелый, резистентный, инвалидизирующий псориаз, для контроля которого недостаточно других терапевтических методов воздействия, таких как фототерапия, PUVA-терапия и ретиноиды;
• тяжелые формы псориатического артрита у взрослых. Перечень сведений, необходимых до начала применения

повышенная чувствительность к метотрексату и ли люб ому друг ому компонент у препарата; тяжелые, острые или хронические инфе кционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ; стоматит и язвы желудочно-кишечного тракта; заболевания печени, вызванные хроническим злоупотреблением алкоголем или другие хронические заболевания печени; печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин); дисфункция системы кроветворения (например, после предшествующей лучевой терапии или химиотерапии), такая как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия; иммунодефицит; злоупотребление алкоголем; заболевания крови в анамнезе; беременность и кормление грудью; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; наследственная непереносимость галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)- лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы; детский возраст до 18 лет (в связи с наличием красителей хинолиновый желтый (Е 104), солнечный закат желтый (Е 110), индигокармин (Е 132)).

В рецепте врач должен указать день недели приема. Пациентов следует проинструктировать о важности соблюдения режима приема один раз в неделю. Врач, назначающий лечение, должен убедиться, что пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, понимают, что метотрексат следует принимать только один раз в неделю.

Повышенная почечная токсичность может возникнуть при комбинированном лечении высокими дозами метотрексата и потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином ). Применение оксидов азота (закиси азота) усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолата, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая непредсказуемая миелосупрессия и стоматит. Хотя это влияние может быть уменьшено путем введения фолината кальция, следует избегать их одновременного применения. L- аспарагиназа является антагонистом метотрексата при одновременном применении. В исследованиях на животных применение НПВП, включая салициловую кислоту, снижает канальцевую секрецию метотрексата и тем самым может усиливать его токсичность. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. При одновременном применении НПВП и особенно высоких доз метотрексата сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, включая летальный исход, в том числе неожиданно тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность. Если присутствуют факторы риска, такие как нарушение функции почек, даже пограничное, не рекомендуется одновременное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами. Совместное применение метотрексата и базовой терапии (например, препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорокин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) не исследовалось, нельзя исключить усиление токсических эффектов метотрексата. Одновременное применение ингибиторов протонного насоса ( омепразол, пантопразол, лансопразол ) может привести к замедлению или ингибированию почечной элиминации метотрексата и к повышению его уровня в плазме крови с развитием клинических признаков и симптомов токсичности метотрексата. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с нарушением функции почек. Вероятность проявления метотрексатом гепатотоксического действия возрастает при регулярном употреблении алкоголя, а также при одновременном применении метотрексата и других гепатотоксичных лекарственных препаратов, например, при повышенной дозе азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов, сульфасалазина. Пациенты, принимающие и другие гепатотоксичные препараты, должны находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления алкоголя. Метотрексат может вытесняться другими лекарственными препаратами в связях с белками крови, повышая биодоступность (непрямое повышение дозы) и следовательно токсичность: производные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, пероральные контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, транквилизаторы, производные сульфонилмочевины, пенициллины, пристинамицин и левомицетин. Поэтому следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата. Снижение канальцевой секреции и, как следствие, повышение токсичности метотрексата, особенно в диапазоне низких доз, могут быть вызваны следующими препаратами: парааминогиппуровая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды и другие слабые органические кислоты. Поэтому следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата. Пенициллины (например, амоксициллин) и сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию почек; следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и плохо всасывающиеся в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию, подавляя кишечную флору и ингибируя бактериальный метаболизм метотрексата. При одновременном или предшествующем приеме препаратов, способных вызывать нежелательные реакции со стороны костного мозга (например, производных амидопирина, фенитоина, сульфаниламидов, комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, хлорамфеникола, пириметамина, цитостатиков ), следует учитывать возможность развития выраженных нарушений гемопоэза. Комбинирование с лекарственными препаратами, вызывающими дефицит фолата в организме (например, сульфаниламидами, комбинацией триметоприма и сульфаметоксазола ), может усиливать токсичность метотрексата. Особую осторожность следует соблюдать при использовании метотрексата у пациентов, страдающих дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, одновременное применение препаратов или витаминов, содержащих фолиевую кислоту или их производные, может ухудшить эффективность метотрексата. Хотя комбинация метотрексата с сульфасалазином может стать причиной увеличения эффективности метотрексата и, как результат, усиливать нежелательные реакции, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, однако в ходе ряда исследований они наблюдались лишь в отдельных редких случаях. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме при одновременном применении с метотрексатом. Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку эффективность метотрексата может быть снижена из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах. Совместное применение метотрексата и лефлуномида может повысить риск развития панцитопении. Метотрексат приводит к повышению уровня меркаптопуринов в плазме. Следовательно, их сочетание может потребовать коррекции дозы. Описаны случаи угнетения функции костного мозга и снижения уровня фолатов при одновременном применении триамтерена и метотрексата. Амиодарон приводил к развитию язвенных поражений кожи у пациентов, получавших метотрексат для лечения псориаза. Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при одновременной терапии метотрексатом и ПУВА-терапией. Лучевая терапия при применении метотрексата может увеличить риск некроза мягких тканей или костей. Колестирамин может увеличить выведение метотрексата без нарушения функции почек, нарушая энтерогепатическую циркуляцию. При одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата необходим специальный контроль за пациентом из-за повышенной токсичности. Могут возникнуть устойчивые высокие уровни метотрексата в сыворотке крови. В отдельных случаях совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к диссеминированному герпесу у пациентов с опоясывающим герпесом или постгерпетической невралгией. Пириметамин или котримоксазол, применяемые в сочетании с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты этими препаратами и метотрексатом (взаимодействие между сульфаниламидами и метотрексатом см. выше). Регулярное употребление алкоголя и прием гепатотоксичных препаратов повышают вероятность гепатотоксических нежелательных реакций метотрексата. Дополнительный прием гематоксичных лекарственных препаратов (например, метамизола) увеличивает вероятность тяжелых гематоксических эффектов метотрексата. Необходимо учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижение уровня метотрексата в сыворотке крови) и 5-фторурацилом (увеличение периода полувыведения 5-фторурацила). При одновременном применении метотрексата и противоревматических препаратов (например, соединений золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина) обычно не следует ожидать усиления токсического действия метотрексата. Комбинация метотрексата с иммуномодулирующими препаратами должна использоваться с осторожностью, особенно в случае ортопедической хирургии, вследствие высокой восприимчивости к инфекции. Замедленный клиренс метотрексата следует учитывать при одновременном применении с другими цитостатическими препаратами. Ввиду возможного влияния на иммунную систему метотрексат может искажать результаты вакцинаций и соответствующих исследований (т.е. иммунологических тестов, проводимых для оценки иммунной реакции). Во время терапии метотрексатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Метотрексат может усиливать эффект кумариноподобных пероральных антикоагулянтов ( аценокумарол, фенпрокумон ) (удлинение протромбинового времени за счет снижения распада производных кумарина). Одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата и приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих оба препарата одновременно. Специальные предупреждения

метотрексатом возникает, в частности, после перорального, а также после внутривенного или внутримышечного применения. Сообщалось о случаях передозировки, иногда со смертельным исходом, при пероральной передозировке недельной дозы препарата, ошибочно принимаемой как ежедневная суточная доза. В этих случаях обычно отмечаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы ( лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы в полости рта, тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения в желудочно-кишечном тракте). В некоторых случаях симптомов передозировки не было. Существуют сообщения о смертельных случаях передозировки в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Лечение: для профилактики и лечения токсических нежелательных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот –кальция фолинат. Если лейкоциты уменьшаются на фоне приема низких доз метотрексата: кальция фолинат (6-12 мг) должен быть введен внутривенно или внутримышечно с последующими несколькими введениями (не менее 4 раз) в той же дозе с интервалом 3–6 часов. По мере увеличения времени между приемом метотрексата и применением кальция фолината эффективность кальция фолината снижается. Для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината необходимо наблюдение за уровнем метотрексата в сыворотке крови. В случае тяжелой передозировки могут потребоваться гидратация и ощелачивание мочи во избежание осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана значительной задержкой выведения (уровень метотрексата в сыворотке крови!), например, вызванной острой почечной недостаточностью, можно рассмотреть возможность проведения гемодиализа и/или гемоперфузии. Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не продемонстрировали эффекта в улучшении элиминации метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата. У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритных формах ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита или вульгарного псориаза может потребоваться назначение фолиевой кислоты или фолиниевой кислоты для снижения токсичности метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение активности ферментов печени). Перед использованием препаратов фолиевой кислоты рекомендуется оценить концентрацию витамина B 12, поскольку введение фолиевой кислоты может маскировать дефицит витамина B 12, особенно у взрослых пациентов в возрасте старше 50 лет. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата, чтобы восполнить пропущенную. При наличии вопросов по применению препарата следует обратиться к медицинскому работнику. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Очень часто тромбоцитопения, лейкопения; головная боль, головокружение; кашель; потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 ч после приема метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и изъязвление слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 ч после приема метотрексата); повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин); выпадение волос (алопеция); снижение клиренса креатинина; утомляемость, недомогание. Часто опоясывающий герпес; анемия, панцитопения, депрессия костного мозга, агранулоцитоз; сонливость, пар естезии; конъюнктивит; легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с ними летальные исходы (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом); сыпь, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвление кожи. Нечасто злокачественная лимфома; оппортунистические инфекции (которые могут привести к летальному исходу); аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; сахарный диабет; депрессия; гемипарез, спутанность сознания; васкулит, аллергический васкулит; фиброз легких, плевральный выпот; желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; гепатотоксичность, стеатоз печени, хронический фиброз и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; тяжелые токсические реакции: герпетические высыпания кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); крапивница, усиление пигментации кожи, узелки, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран; артралгия, миалгия, остеопороз; нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением (возможно с гематурией), нарушения опорожнения мочевого пузыря, дизурия, олигурия, анурия; пороки развития плода; изъязвление и воспаление стенок влагалища; пирексия. Редко сепсис (в том числе со смертельным исходом); мегалобластная анемия; перепады настроения, временные когнитивные нарушения; парезы, речевые нарушения, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия; нарушения зрения (иногда тяжелые), тяжелый тромбоз вен сетчатки; перикардит, перикардиальный выпот, тампонада перикарда; артериальная гипотензия, тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен); фарингит, дыхательная недостаточность, легочная эмболия; энтерит, мелена, гингивит; острый гепатит; повышенные пигментные изменения ногтей, онихолиз, угри, петехии, синяки, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания; стрессовый перелом; гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; выкидыш; преходящая олигоспермия, преходящие нарушения менструального цикла. Очень редко вирус простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоциститная пневмония; апластическая анемия; эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные нарушения; гипогаммаглобулинемия; мышечная слабость и боль в конечностях, дисгевзия (металлический вкус), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром черепно-мозговых нервов, парестезия/гипестезия; периорбитальный отек, блефарит, эпифора, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения; хроническое интерстициальное заболевание легких, реакции, подобные бронхиальной астме, такие как кашель, одышка и патологические изменения функциональных проб легких; кровавая рвота; острый некроз печени, острый коллапс печени, печеночная недостаточность; острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия; гематурия, протеинурия; гибель плода; нарушение оогенеза/сперматогенеза, бесплодие, нарушения цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия. Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) пневмония, реактивация инфекции гепатита В, ухудшение течения инфекции гепатита С; рак кожи; судороги, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости; ретинопатия; боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение; неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация кишечника, глоссит; лекарственная реакция с эозинофилией и системными реакциями ( DRESS -синдром), отшелушивание кожи / эксфолиативный дерматит; остеонекроз, например челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям); мочеполовая дисфункция; боль в груди, озноб, отек. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения

3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту. Сведения о производителе РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16, e-mail: medic@belmedpreparaty.com. Держатель регистрационного удостоверения РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16, e-mail: medic@belmedpreparaty.com. Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта ) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственн ой за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО « Registrarius » Юридический адрес: город Алматы, Бостандыкский район, улица Байзакова, дом 280, почтовый индекс 050000 T ел: +7 727 313 12 07, +7 701 746 04 21 24/7 телефон: +7 771 888 77 11 e-mail: info@registrarius.org