Лекарственные взаимодействия — Пазопаниб Сандоз®

Влияние других лекарственных средств на препарат Пазопаниб Сандоз ® Лабораторные исследования показали, что окислительный метаболизм препарата Пазопаниб Сандоз ® в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм препарата Пазопаниб Сандоз ®. Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP Препарат Пазопаниб Сандоз ® представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP. Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз ® (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором CYP3A4 и P gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC (0–24) и C max на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно препарата Пазопаниб Сандоз ® (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров препарата Пазопаниб Сандоз ® C max (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC (0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только препарата Пазопаниб Сандоз ® 800 мг и после приема препарата Пазопаниб Сандоз ® 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее C max 59,2 мкг/мл, среднее AUC (0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы препарата Пазопаниб Сандоз ® до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз ® один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться более сильное систематическое воздействие препарата Пазопаниб Сандоз ®, чем при приеме только препарата Пазопаниб Сандоз ® 800 мг один раз в сутки. Совместное применение с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации препарата Пазопаниб Сандоз ®. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию препарата Пазопаниб Сандоз ® в плазме. Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз ® приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC (0–24) и C max препарата Пазопаниб Сандоз ® по сравнению с применением одного препарата Пазопаниб Сандоз ® в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия препарата Пазопаниб Сандоз ®. Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз ® с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации препарата Пазопаниб Сандоз ® в плазме крови. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз ® с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение препарата Пазопаниб Сандоз ®, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз ® и с ильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу препарата Пазопаниб Сандоз ® до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы препарата Пазопаниб Сандоз ®. Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP. Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию препарата Пазопаниб Сандоз ® в плазме. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз ® с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение препарата Пазопаниб Сандоз ®, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика. Влияние препарата Пазопаниб Сандоз ® на другие лекарственные средства В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что препарат Пазопаниб Сандоз ® ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro человеческого прегнан-Х-рецептора (PXR). В исследованиях фармакологических свойств препарата Пазопаниб Сандоз ®, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что препарат Пазопаниб Сандоз ® не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Препарат Пазопаниб Сандоз ® приводил к увеличению средних значений AUC и C max мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг препарата Пазопаниб Сандоз ® один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м 2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и C max паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. На основании значений in vitro IC 50 и in vivo C max в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие препарата Пазопаниб Сандоз ® на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp препаратом Пазопаниб Сандоз ® в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Пазопаниб Сандоз ® с другими субстратами BCRP и P gp, принимаемыми внутрь. In vitro препарат Пазопаниб Сандоз ® ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя иск лючать влияние препарата Пазопаниб Сандоз ® на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз ® и симвастатина» ниже). Препарат Пазопаниб Сандоз ® является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием препарата Пазопаниб Сандоз ® 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м 2 и иринотеканом 150 мг /м 2 приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Препарат Пазопаниб Сандоз ® может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние препарата Пазопаниб Сандоз ® на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Пазопаниб Сандоз ® с субстратами UGT1A1. Действие совместного приема препарата Пазопаниб Сандоз ® и симвастатина Совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз ® и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты мета-анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований препарата Пазопаниб Сандоз ® показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке препарата Пазопаниб Сандоз ® и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение препарата Пазопаниб Сандоз ® и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние препарата Пазопаниб Сандоз ® на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина). Влияние приема пищи на препарат Пазопаниб Сандоз ® Прием препарата Пазопаниб Сандоз ® вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и C max препарата. Таким образом, препарат Пазопаниб Сандоз ® необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды. Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока Одновременное применение препарата Пазопаниб Сандоз ® и эзомепразола снижает биодоступность препарата Пазопаниб Сандоз ® приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения препарата Пазопаниб Сандоз® и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу препарата Пазопаниб Сандоз® вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов препарат Пазопаниб Сандоз ® следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Препарат Пазопаниб Сандоз ® необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма. Специальные предупреждения Применение в педиатрии В связи с тем, что механизм действия препарата Пазопаниб Сандоз ® может значительно воздействовать на рост и формирование органов во время раннего постнатального развития у грызунов, препарат Пазопаниб Сандоз ® не следует назначать детям младше 2 лет. Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы препарата Пазопаниб Сандоз ®, а также избегать наступления беременности в период лечения препаратом Пазопаниб Сандоз ®. Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема препарата Пазопаниб Сандоз ® и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы препарата Пазопаниб Сандоз ®, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш. Во время беременности или лактации Нет достаточных данных об использовании препарата Пазопаниб Сандоз ® у беременных женщин. Исследования на животных показ али репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Если женщина принимала препарат Пазопаниб Сандоз ® во время беременности или забеременела на фоне приема препарата Пазопаниб Сандоз ®, необходимо донести до нее информацию о потенциальном вредном воздействии препарата на плод. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время приема препарата Пазопаниб Сандоз ®. Период грудного вскармливания Безопасность приема препарата Пазопаниб Сандоз ® в период грудного вскармливания не установлена. Неизвестно, выделяется ли препарат Пазопаниб Сандоз ® или его метаболиты с молоком у людей. Нет данных в отношении выделения препарата Пазопаниб Сандоз ® в молоко животных. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Во время лечения препаратом Пазопаниб Сандоз ® следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Исследования на животных показывают, что лечение препаратом Пазопаниб Сандоз ® может оказать воздействие на репродуктивную функцию мужчин и женщин. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Пазопаниб Сандоз ® не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Отрицательное влияние на такие виды деятельности невозможно предсказать, исходя из фармакологии препарата Пазопаниб Сандоз ®. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата Пазопаниб Сандоз ® при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений и применения двигательных и когнитивных навыков. Пациенты должны избегать управления транспортными средствами или механизмами в случае появления головокружения, усталости или слабости. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом Пазопаниб Сандоз ® должно назначаться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Режим дозирования Дозировка Взрослые Рекомендованная дозировка препарата Пазопаниб Сандоз ®