Лекарственные взаимодействия — Пилобакт® нео

Следует проявлять повышенную осторожность во время терапии Пилобакт нео, поскольку лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными или потенцированными. Влияние Пилобакт нео на другие лекарственные средства еще систематически не изучалось. Поэтому, по возможности, в течение 1-недельной терапии не следует принимать никакие другие лекарства. Дигоксин Одновременное лечение омепразолом (20 мг в день) и дигоксином у здоровых добровольцев приводит к повышению уровня дигоксина в плазме на 10% из-за повышения рН желудка. Об отравлении дигоксином сообщалось редко. Однако высокие дозы омепразола следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Затем уровни дигоксина следует контролировать более терапевтически. Дигоксин является субстратом для переносчика оттока P-гликопротеина (P- gp ). Известно, что кларитромицин ингибирует P- gp. Пострегистрационные сообщения о повышенных уровнях дигоксина в сыворотке были зарегистрированы у пациентов, получавших кларитромицин и дигоксин одновременно. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки отравления дигоксином, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и дигоксин. Может потребоваться коррекция дозы дигоксина. Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, аценокумарол, ривароксабан, апиксабан ) В отдельных случаях сочетанный прием Пилобакт нео и пероральных антикоагулянтов может привести к усилению эффекта (удлинению протромбинового времени) вплоть до токсического действия этих препаратов. Если одновременно назначаются антикоагулянты, необходимо часто проверять уровни в плазме или протромбиновое время и международное нормализованное отношение ( МНО ). Дозу пероральных антикоагулянтов может потребоваться скорректировать для достижения желаемого уровня антикоагуляции. Пероральные антикоагулянты и антибиотики пенициллинового ряда широко используются на практике, и о взаимодействии между ними не сообщалось. Однако в литературе сообщалось о случаях повышения значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получавших аценокумарол или варфарин, которым было назначено лечение амоксициллином. При необходимости одновременного применения следует тщательно контролировать протромбиновое время или МНО в начале и в конце лечения амоксициллином. Кроме того, может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов. Нелфинавир, атазанавир Плазменные уровни атазанавира и нелфинавира снижаются при одновременном применении с омепразолом. Пилобкат нео нельзя применять одновременно с атазанавиром из-за взаимодействия с омепразолом и кларитромицином. И кларитромицин, и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном лекарственном взаимодействии. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводило к двукратному увеличению экспозиции кларитромицина и снижению экспозиции 14(R)- гидроксикларитромицина на 70% с увеличением концентрации атазанавира. ППК 28 %. Из-за большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. При наличии умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75% при использовании соответствующих лекарственных форм. Максимальная суточная доза кларитромицина 1000 мг не должна превышаться, если одновременно принимаются ингибиторы протеазы. При показаниях, не связанных с инфекцией комплекса M. avium, следует рассмотреть альтернативную терапию. Пациенты, одновременно принимающие атазанавир и кларитромицин, должны находиться под наблюдением на предмет любых признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического действия. Одновременное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) и атазанавира 300 мг/ ритонавира 100 мг у здоровых добровольцев привело к снижению воздействия атазанавира на 75%. Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное введение омепразола (20 мг один раз в сутки) и атазанавира 400 мг/ ритонавира 100 мг снижали экспозицию атазанавира примерно на 30% у здоровых добровольцев по сравнению с атазанавиром 300 мг/ ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Одновременное применение омепразола и нелфинавира противопоказано. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало среднюю экспозицию нелфинавира примерно на 40%, а среднюю экспозицию фармакологически активного метаболита М8 - примерно на 75-90%. В это взаимодействие также может быть вовлечено ингибирование CYP2C19. Итраконазол и кетоконазол Из-за пониженной кислотности в желудке омепразол может снижать всасывание кетоконазола и итраконазола, как и при лечении другими антацидами. И кларитромицин, и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повышать уровень кларитромицина в плазме крови. Что касается влияния итраконазола на кларитромицин, в опубликованном отчете о случаях сообщалось о 3 пациентах, у которых концентрация кларитромицина была выше ожидаемой при одновременном приеме итраконазола. В небольшом фармакокинетическом исследовании у пациентов с ВИЧ было показано, что кларитромицин повышает концентрацию итраконазола в плазме крови. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и кларитромицин, должны находиться под наблюдением на предмет любых признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического действия. Метотрексат Сообщалось о повышении уровня метотрексата у некоторых пациентов, когда метотрексат применялся с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При применении метотрексата в высоких дозах может потребоваться временная отмена омепразола. Пенициллины могут снижать клиренс метотрексата, что может привести к увеличению токсичности. У пациентов, получающих Пилобакт ® нео и метотрексат одновременно, следует тщательно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови. Омепразол Влияние омепразола на фармакокинетику других препаратов Активные ингредиенты с pH -зависимой абсорбцией Сниженная внутрижелудочная кислотность при лечении омепразолом может увеличивать или уменьшать всасывание активного вещества с pH -зависимой абсорбцией желудка. Клопидогрель Результаты исследований на здоровых добровольцах показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг/суточная поддерживающая доза 75 мг) и омепразолом (80 мг, ежедневно). Биодоступность активного метаболита клопидогрела снижалась в среднем на 46%, а максимальное ингибирование (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов снижалось в среднем на 16%. Противоречивые данные о клинической значимости этого ФК/ФД взаимодействия омепразола в отношении основных сердечно-сосудистых событий были получены как в обсервационных, так и в клинических исследованиях. В целях безопасности не рекомендуется одновременное применение омепразола и клопидогреля. Другие активные ингредиенты Абсорбция позаконазола и эрлотиниба значительно снижена, поэтому клиническая эффективность может быть снижена. Следует избегать одновременного использования. Препараты, метаболизируемые CYP2C19 Омепразол является умеренным ингибитором CYP2C19, основного фермента метаболизма омепразола. Следовательно, может снижаться метаболизм сопутствующих активных веществ, которые также метаболизируются CYP2C19, и увеличиваться системное воздействие этих веществ. Примерами таких препаратов являются R- варфарин и другие антагонисты витамина К, цилостазол, диазепам и фенитоин. Цилостазол Омепразол, назначаемый здоровым субъектам в перекрестном исследовании в дозе 40 мг, увеличивал Cmax и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов на 29% и 69% соответственно. Фенитоин Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме в течение первых двух недель после начала лечения омепразолом. Если была произведена коррекция дозы фенитоина, после окончания лечения омепразолом следует провести последующее наблюдение и дальнейшую коррекцию дозы. Неизвестный механизм Саквинавир Совместное применение омепразола и саквинавира / ритонавира у пациентов с ВИЧ-инфекцией повышало уровень саквинавира в плазме приблизительно до 70% при хорошей переносимости. Такролимус Сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови при одновременном применении с омепразолом. Следует более тщательно контролировать концентрацию такролимуса и функцию почек (клиренс креатинина ) и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Влияние других действующих веществ на фармакокинетику омепразола Ингибиторы CYP2C19 и/или CYP3A4 Поскольку омепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4, активные вещества, которые, как известно, ингибируют CYP2C19 или CYP3A4 (такие как кларитромицин и вориконазол ), могут привести к повышению уровня омепразола в сыворотке за счет снижения скорости метаболизма омепразола. Сопутствующее лечение вориконазолом более чем удвоило экспозицию омепразола. Поскольку высокие дозы омепразола хорошо переносятся, коррекция дозы омепразола обычно не требуется. Индукторы CYP2C19 и/или CYP3A4 Активные вещества, которые, как известно, индуцируют CYP2C19 или CYP3A4 или оба (например, рифампицин и зверобой продырявленный), могут приводить к снижению концентрации омепразола в сыворотке за счет увеличения скорости метаболизма омепразола. Амоксициллин Пробенецид Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина почками. Одновременное применение пробенецида может привести к увеличению и длительному повышению уровня амоксициллина в крови. Аллопуринол Одновременное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может повысить вероятность кожных аллергических реакций. Тетрациклины Тетрациклины и другие бактериостатические препараты могут препятствовать бактерицидному действию амоксициллина. Кларитромицин Категорически противопоказан прием следующих препаратов из-за возможного серьезного лекарственного взаимодействия: Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин Сообщалось о повышении уровня цизаприда у пациентов, получавших одновременно кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, включая желудочковые аритмии, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и пимозид. Сообщалось, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина. Это иногда было связано с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочков ой тахикарди ей, фибрилляци ей желудочков и torsades de pointes. В исследовании у 14 здоровых добровольцев совместное применение кларитромицина и терфенадина приводило к двукратному или трехкратному повышению уровня метаболита терфенадиновой кислоты в сыворотке крови и удлинению интервала QT без клинически определяемого эффекта. Аналогичные эффекты наблюдались при одновременном приеме астемизола и других макролидов. Производные эрготамина Пострегистрационные отчеты показывают, что одновременное применение кларитромицина и дигидроэрготамина или негидрогенизированных алкалоидов спорыньи связано с острой интоксикацией, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией в конечностях и других тканях, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и производных эрготамина противопоказано. Ломитапид Одновременное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано из-за возможного заметного повышения уровня трансаминаз. Оральный мидазолам При одновременном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременный прием мидазолама внутрь противопоказан. Ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы ( статины ) Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в основном метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение кларитромицина повышает их концентрацию в плазме, что приводит к повышенному риску развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с этими двумя статинами. Если нельзя избежать лечения кларитромицином, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прервать на время курса лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина со статинами. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина со статинами, рекомендуется назначать самую низкую одобренную дозу статина. Следует рассмотреть возможность использования другого статина, который метаболизируется независимо от CYP3A (например, флувастатина ). Пациентов следует контролировать на наличие признаков и симптомов миопатии. Колхицин Колхицин является субстратом для CYP3A и переносчика оттока P-гликопротеина (P- gp ). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и P- gp. При одновременном применении кларитромицина с колхицином ингибирование CYP3A и/или P- gp кларитромицином может привести к увеличению системной доступности колхицина. Были постмаркетинговые сообщения об интоксикации колхицином при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов. Некоторые отравления колхицином произошли у пациентов с нарушением функции почек. Сообщалось о смертельных исходах у некоторых таких пациентов. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано. Влияние других препаратов на кларитромицин Известно или предполагается, что следующие препараты влияют на концентрацию кларитромицина в плазме. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы кларитромицина или альтернативного лечения. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическому уровню кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг уровня индуктора CYP3A в плазме, так как он может повышаться из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. Одновременное применение кларитромицина и рифабутина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке соответственно, что, в свою очередь, приводило к повышенному риску развития увеита. Флуконазол Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в сутки у 21 здорового добровольца приводил к увеличению средних равновесных минимальных концентраций ( Cmin ) кларитромицина и увеличению AUC на 33% и 18% соответственно. На равновесные концентрации активного метаболита 14(R)- гидроксикларитромицина не оказывало существенного влияния совместное применение с флуконазолом. Коррекция дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 200 мг (каждые 8 часов) и кларитромицина в дозе 500 мг (каждые 12 часов) приводило к выраженному ингибированию метаболизма кларитромицина. Одновременное применение ритонавира повышало максимальную концентрацию кларитромицина ( Cmax ) на 31%, минимальную концентрацию кларитромицина ( Cmin ) на 182% и AUC на 77%. Наблюдали практически полное ингибирование образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического индекса кларитромицина нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: у пациентов с клиренсом креатинина (КК ) 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%. У пациентов с CL CR < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. При одновременном применении ингибиторов протеазы, таких как ритонавир, не следует превышать дозу кларитромицина 1 г/ сут. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Сильные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, например, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и эфавиренц могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать уровни в плазме крови и биодоступность кларитромицина примерно на 30-40% по сравнению с аналогичным микробиологически активным метаболитом - 14(R)- гидрокс и
• кларитромицин
• увеличить примерно на столько же. Поскольку соотношение микробиологической активности кларитромицина и его основного метаболита различается у разных бактерий, при одновременном назначении индукторов ферментов и кларитромицина необходимо в каждом отдельном случае проверять, не может ли этот факт ухудшить предполагаемый терапевтический успех. Этравирин Этравирин снижал уровни кларитромицина; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении комплекса Mycobacterium avium (MAC), его общая активность в отношении этого патогена изменяется. Влияние кларитромицина на другие препараты Если какой-либо из следующих препаратов принимается одновременно с кларитромицином, следует скорректировать дозировку или режим дозирования этих препаратов или провести наблюдение за пациентом. Взаимодействие на основе CYP3A Совместное применение кларитромицина, который, как известно, ингибирует CYP3A, и лекарственного средства, преимущественно метаболизирующегося CYP3A, может быть связано с повышением концентрации лекарственного средства, которое может усилить или усугубить как терапевтические, так и побочные эффекты сопутствующего лекарственного средства. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами эрготамина, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ- КоА
• редуктазы, метаболизирующимися главным образом CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином ), колхицином, тикагрелором, ивабрадин ом и ранолазином. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический индекс (например, карбамазепин ) и/или субстрат активно метаболизируется этим ферментом. Можно рассмотреть вопрос о корректировке дозы и, по возможности, у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарств, которые, как известно или предполагается, метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A, включают (но этот список не является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан ), атипичные нейролептики (например, кветиапин ), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Лекарственные средства, которые взаимодействуют через аналогичные механизмы через другие изоферменты в системе цитохрома Р450, включают фенитоин, теофиллин и вальпроат. Антиаритмические средства Сообщалось о пируэтной желудочковой тахикардии после одновременного применения кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими лекарственными средствами следует проверять электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QTc. Рекомендуется связанный с терапией мониторинг концентраций этих активных веществ в сыворотке крови. Сообщалось о постмаркетинговых сообщениях о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови. Пероральные противодиабетические препараты/инсулин Одновременное применение кларитромицина и пероральных противодиабетических средств и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. Ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, которое может привести к гипогликемии, может происходить при одновременном приеме некоторых противодиабетических средств, таких как натеглинид и репаглинид. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) Дабигатран НОАК является субстратом транспортера оттока P- gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами P- gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими активными веществами, особенно у пациенто в с высоким риском кровотечения. Кортикостероиды Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за возможности увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет нежелательных системных побочных эффектов кортикостероидов. Омепразол Здоровые взрослые добровольцы получали кларитромицин по 500 мг каждые 8 часов в сочетании с 40 мг омепразола. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались при одновременном применении с кларитромицином (максимальная концентрация омепразола [ Cmax ], системная доступность [AUC 0
• 24 ] и период полувыведения увеличивались на 30%, 89% и 34% соответственно. ). Среднее значение pH