Лекарственные взаимодействия — Тасигна®

Препарат Тасигна ® можно применять в комбинации с гемопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или ГКСФ, если это показано клинически. По клиническим показаниям препарат Тасигна ® можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом. Нилотиниб в основном метаболизируется в печени, и ожидается что CYР3A4 будет основным источником окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина ( Pgp ). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Pgp. Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Нилотиниб назначают в комбинации с иматинибом (субстрат Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывают слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивается на 18-39%, а AUC нилотиниба
• на 18-40%. Биодоступность нилотиниба повышается в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин ). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия. Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, уменьшает Cmax нилотиниба на 64 % и уменьшает его AUC на 80 %. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость: при повышении рН растворимость снижается. У здоровых лиц, принимавших эзомепразол по 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней, рН в желудке была значительно повышена, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% С max и на 34% AUC 0-∞ ). В случае необходимости препарат Тасигна ® можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы. Не наблюдается значительных изменений фармакокинетики нилотиниба при однократном приеме препарата Тасигна ® в дозе 400 мг через 10 часов после и за 2 часа до приема фамотидина. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н 2 -блокатора, он может назначаться приблизительно на 10 часов раньше либо приблизительно через 2 часа после приема препарата Тасигна ®. Прием антацида (гидроксид алюминия/гидроксид магния/ симетикон ) за 2 часа до или через 2 часа после однократного приема препарата Тасигна ® в дозе 400 мг также не влиял на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости, антацид может назначаться приблизительно за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Тасигна ®. Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб относится к конкурентным ингибиторам CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с наиболее низким значением Ki 67 (маркер пролиферативной активности опухолевой клетки) для CYP2C9 ( Ki = 0,13 мкМ ). У больных ХМЛ, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней увеличилось системное воздействие перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате системное воздействие других лекарственных средств, прежде всего метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы ) может быть увеличено при одновременном применении с нилотинибом. Соответствующий мониторинг и коррекция дозы может быть необходима для препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (включая, но не ограничиваясь альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус и такролимус ) при одновременном применении с нилотинибом. Не обнаружена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина
• чувствительного субстрата CYP2C9. Препарат Тасигна ® можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта. Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном выводятся из организма с помощью CYP3A4, может увеличить вероятность развития статин -индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол ), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая, но не ограничиваясь, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид ). Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации нилотиниба в сыворотке крови В случае применения вместе с пищей, абсорбция и биодоступность нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови. В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3 A 4. Пациенты детского возраста Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Патологические лабораторные показатели в виде транзиторного повышения уровней аминотрансфераз и общего билирубина от легкой до умеренной степени отмечались у детей с более высокой частотой, чем у взрослых, что указывает на повышенный риск гепатотоксичности у пациентов детского возраста. Контроль показателей функции печени (уровней билирубина и печеночных трансаминаз) следует проводить ежемесячно или при наличии клинических показаний. Повышение уровней билирубина и печеночных трансаминаз следует корректировать путем временного прекращения приема нилотиниба, снижения дозы и/или отмены нилотиниба. В исследовании, проведенном с участием пациентов детского возраста с ХМЛ, у тех, кто получал нилотиниб, была задокументирована задержка роста. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста у пациентов детского возраста, получающих лечение нилотинибом. Лактоза Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат Тасигна ® противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)- лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Женщины репродуктивного возраста Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование высокоэффективных противозачаточных средств при терапии препаратом Тасигна ® и до 2 недель после завершения терапии. Во время б еременност и и ли лактации Нет соответствующих данных относительно применения препарата Тасигна ® беременными женщинами. Не следует применять препарат Тасигна ® во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. Если женщина, принимающая нилотиниб, планирует беременность, можно рассмотреть возможность прекращения лечения, с учетом критериев пригодности к прекращению лечения. Объем данных по беременностям у пациенток, пытающихся достигнуть состояния ремиссии без лечения, ограничен. Если беременность планируется на фазу состояния ремиссии без лечения, женщина должна быть предупреждена о возможной необходимости возобновления лечения препаратом Тасигна ® во время беременности. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна ® и в течение 2 недель после последней дозы, поскольку нельзя исключить риск для ребенка. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются. Рекомендации по применению Режим дозирования Терапия должна быть назначена врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ. Дозировка Рекомендованные дозировки препарата Тасигна ® Дозирование у пациентов с впервые выявленной Ph