Лекарственные взаимодействия — Тивикай

Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Долутегравир выводится, в основном, через метаболизм уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1Al. Долутегравир также является субстратом UGT 1 A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое дейст вие долутегравира (см. таблицу 1 ). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутеграви ра в плазме крови (см. таблицу ). Некоторые противокислотные препараты уменьшают степень всасывания долутегравира (см. таблицу 1 ). Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1. В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридин [также известный как далфампр идин], метформин) (см. таблицу ). В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечи слены в таблице. Таблица взаимодействия В таблице 1 перечислены взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»). Таблица 1. Лекарственные взаимодействия Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%) Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные препараты Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% С max ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении этравирина без усиленных ингибиторов протеазы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице). Лопинавир / ритонавир + этравирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% С max ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Дарунавир / ритонавир + этравирин Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% С max ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Эфавиренз Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% С max ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) При одновременном применении с эфавирензом, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат эфавиренз. Невирапин Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом) При одновременном применении с невирапином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% C max ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% C max ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% С mах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (исторические группы контроля) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Атазанавир / ритонавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% С mах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Типранавир / ритонавир (TПВ+РTВ) Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% С max ↓ 47% Cτ ↓ 76% (индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A) При одновременном применении с типранавиром / ритонавиром, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы не следует принимать данную комбинацию препаратов. (см. раздел 4. 4 ) Фо c ампренавир + ритонавир/ (ФПВ+РТВ) Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% С mах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) При отсутствии резистентности к классу интегразы, коррекция дозы не требуется. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат фосампренавир/ритонавир. Дарунавир / ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% C max ↓ 11% Cτ ↓ 38% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Лопинавир / ритонавир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% C max ↔ 0% C 24 ↓ 6% Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные средства Даклатасвир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% C max ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Другие средства Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как дальфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение с долутегравиром может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови посредством ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не изучалось. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% C max ↓ 33% Cτ ↓ 73% При одновременном применении с карбамазепином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует применять препараты альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) При одновременном применении с данными индукторами метаболизма, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма. Антимикотики группы азолов Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир ↔ (Не изучалось) Коррекция дозы не требуется. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения. Растительные лекарственные средства Зверобой Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) При одновременном применении с зверобоем, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя. Антациды и пищевые добавки Антациды, содержащие магний или алюминий Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% C max ↓ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний или алюминий следует принимать отдельно от времени приема долутегравира ( за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира ). Пищевые добавки кальция Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% C max ↓ 37% С 24 ↓ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины следует принимать отдельно от времени приема долутегравира ( за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира ). Пищевые добавки железа Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% C max ↓ 57% С 24 ↓ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% C max ↓ 35% С 24 ↓ 32% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% C max ↑ 6% Cτ ↑ 17% Коррекция дозы не требуется Гипогликемические препараты Метформин Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79% C max ↑ 66% При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг два раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145% C max ↑ 111% Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром вследствие повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, в связи с увеличением концентрации метформина. Антимикобактериальные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% C max ↓ 43% Cτ ↓ 72% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) При одновременном применении с рифампицином, при отсутствии резистентности к классу интегразы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы не следует принимать данную комбинацию препаратов. Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% C max ↑ 16% Cτ ↓ 30% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ) Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% C max ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% C max ↓ 11% Долутегравир не оказывал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% С mах ↔ 0% Cτ ↓ 1% Коррекция дозы не требуется. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Специальные предупреждения Препарат Тивикай содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, то есть считается препаратом, свободным от натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность долутегравира у детей в возрасте младше 4 недель или массой тела менее 3 кг не установлены. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира детям и подросткам с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Фертильность Данных о влиянии ТИВИКАЯ на мужскую или женскую фертильность нет. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Женщины с детородным потенциалом Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции. Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром. Во время беременности или лактации По данным исследований исходов родов в Ботсване, зарегистрировано небольшое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случаев на 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у матерей, получавших терапию содержащую долутегравир на момент зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) у матерей, получавших терапию не содержащую долутегравир на момент зачатия. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). При подтверждении беременности в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую схему антиретровирусной терапии, принимая во внимание возраст плода и критический период для развития дефекта нервной трубки.Анализ данных, полученных из Регистра антиретровирусных препаратов у беременных, не указывает на наличие повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, но в настоящее время таких данных недостаточно для устранения риска развития дефектов нервной трубки. Имеются более 1000 исходов беременности после применения долутегравира на втором и третьем триместрах беременности, не подтверждающие существование повышенного риска для эмбрионального или неонатального развития. Долутегравир может использоваться во втором и третьем триместре беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не выявлено неблагоприятных исходов развития, в том числе дефектов нервной трубки.