Афинитор®

Афинитор ® и сильными ингибиторами CYP3A4. Необходимо проявлять осторожность в случае, когда Афинитор ® применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом по причине возможного лекарственного взаимодействия. Если Афинитор ® применяется с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи или карбамазепин ), необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, чтобы не пропустить возникновения нежелательных эффектов, перечисленных в информации о препарате перорального субстрата CYP3A4. Нарушение функции печени Для онкологических показаний: Экспозиция эверолимуса повышалась у пациентов с незначительной ( класс A по шкале Чайлд-Пью ), умеренной ( класс В по шкале Чайлд-Пью ) и тяжелой ( класс C по шкале Чайлд-Пью ) печеночной недостаточностью. Рекомендуется применять препарат Афинитор у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ( класс C по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает риск. В настоящее время нет клинических данных по безопасности и эффективности, которые подтверждали бы рекомендации по коррекции дозы препарата при возникновении нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени. Вакцинация В течение лечения препаратом Афинитор ® следует избегать применения живых вакцин. Для пациентов детского возраста с СЭГА, которым не требуется неотложное лечение, рекомендуется до начала терапии завершить серию рекомендованных детских прививок живых вирусов в соответствии с местными руководствами по лечению. Осложнения при заживлении ран Ухудшение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая препарат Афинитор ®. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Афинитор ® в периоперационный период. Осложнения лучевой терапии Сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (таких как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая смертельные случаи, когда эверолимус принимался во время или вскоре после лучевой терапии. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, принимающих эверолимус в тесной временной связи с лучевой терапией. Кроме того, у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом, сообщалось о синдроме рецидива лучевых реакций (RRS). В случае синдрома рецидива лучевых реакций (RRS) следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения эверолимусом. Лактоза Данный лекарственный препарат не следует применять лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

• Гормон-рецептор-положительный распространенный рак молочной железы Препарат Афинитор ® применяется при лечении гормон-рецептор-положительного, HER2/ neu -отрицательного распространенного рака молочной железы в комбинации с эк земестаном у женщин в период постменопаузы без клинических проявлений метастазов во внутренние органы при возникновении рецидива или прогрессировании заболевания после применения нестероидного ингибитора ароматазы. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы Препарат Афинитор ® применяется при лечении распространенных или прогрессирующих, высоко или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легких Препарат Афинитор ® применяется при лечении распространенных или высоко дифференцированных ( G 1 или G 2) нефункцион ционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких при прогрессировании заболевания у взрослых. Почечно-клеточная карцинома Препарат Афинитор ® применяется для лечения пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой прогрессирующей на фоне терапии сунитиниба и сорафениба. Перечень сведений, необходимых до начала применения

Гипер чувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата

Неинфекционная пневмония Неинфекционная пневмония является характерным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционная пневмония (включая интерстициальное заболевание легких) очень часто описывалась у пациентов, принимающих эверолимус при распространенной почечно-клеточной карциноме. Некоторые случаи были тяжелыми, и в редких случаях наблюдался летальный исход. Диагноз неинфекционной пневмонии необходимо рассматривать у пациентов с наличием неспецифических респираторных признаков и симптомов, таких как гипоксия, плевральный выпот, кашель и одышка, и пациентов, у которых с помощью соответствующих исследований были исключены инфекционные, опухолевые и другие нелекарственные причины. При постановке дифференциального диагноза неспецифической пневмонии должны быть исключены оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( пневмония PJP, PCP) (см. ниже «Инфекции»). Необходимо рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о любых новых респираторных симптомах или об их ухудшении. Пациенты, у которых обнаруживаются рентгенологические изменения, с подозрением на неспецифическую пневмонию и пациенты, у которых имеется незначительное количество симптомов, или симптомы отсутствуют, могут продолжать терапию с применением препарата Афинитор ® без корректировки доз. Если симптомы умеренные, необходимо рассмотреть вопрос прерывания терапии до снижения симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Допустимо возобновить применение препарата Афинитор ®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Если симптомы неспецифической пневмонии тяжелые, следует прекратить терапию с применением препарата Афинитор ®, и можно назначить применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Применение препарата Афинитор ® можно возобновить в суточной дозе, которая приблизительно на 50% менее ранее применяемой суточной дозы в зависимости от индивидуальной клинической картины. Если лечение неинфекционной пневмонии требует применения кортикостероидов, то у таких пациентов может рассматриваться возможность проведения профилактики пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( пневмонии PJP, PCP). Инфекции Эверолимус обладает иммунодепрессивными свойствами и может способствовать заражению пациентов бактериальными, грибковыми, вирусными или протозойными инфекциями, включая инфекции с оппортунистическими патогенами. У пациентов, применяющих эверолимус, описывались местные системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii ( carinii ) ( пневмония PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из указанных инфекций были тяжелыми (например, приводящими к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а в редких случаях — к летальному исходу. Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфекций при применении препарата Афинитор ®. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения препаратом Афинитор ®. Во время приема препарата Афинитор ® следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно необходимо назначить адекватное лечение, а также рассмотреть возможность временного прекращения приема препарата Афинитор ® или его полной отмены. При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор ® немедленно отменяют, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, которые получали эверолимус, отмечались случаи пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii ( carinii ) (пневмония PJP, PCP), в том числе с летальным исходом. Пневмония PJP/PCP может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае, когда требуется применение кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов, необходимо рассмотреть профилактику пневмонии PJP/PCP. Реакции гиперчувствительности При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка с нарушением дыхания или без такового) и др.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, абсорбция и последующая элиминация эверолимуса могут быть подвержены влиянию препаратов, которые воздействуют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Установленные, в том числе теоретически, взаимодействия с селективными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в Таблице 2. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрацию эверолимуса Субстанции, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут увеличивать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса Субстанции, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника. Таблица 2. Влияние других активных веществ на эверолимус Активное вещество по взаимодействию Взаимодействие. Изменение AUC/ C max эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон) Рекомендации относительно сопутствующего применения Сильные ингибиторы CYP3A4/ PgP Кетоконазол AUC ↑ в 15,3 раза (диапазон 11,2 22,5) C max ↑ в 4,1 раза (диапазон 2,6 7,0) Сопутствующее лечение препаратом Афинитор ® и сильными ингибиторами не рекомендуется. Итраконазол, позаконазол, вориконазол Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Умеренные ингибиторы CYP3A4/ PgP Эритромицин AUC ↑ в 4,4 раза (диапазон 2,0–12,6). C max ↑ в 2,0 раза (диапазон 0,9–3,5). Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор к той, которая применялась до начала одновременного применения. Иматиниб AUC ↑ в 3,7 раза. C max ↑ в 2,2 раза. Верапамил AUC ↑ в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). C max ↑ в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Пероральный циклоспорин AUC ↑ в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). C max ↑ в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Каннабидиол (ингибитор PgP ) AUC в 2,5 раза C max в 2,5 раза Флуконазол Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Дилтиазем Дронедарон Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Ампренавир, фосампренавир Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/ PgP Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Следует избегать такой комбинации. Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 Рифампицин AUC ↓63% (диапазон 0–80%). C max ↓58% (диапазон 10–70%). Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Афинитор ® с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее в День 4 и 8 после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Афинитор ® скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор ® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения Дексаметазон Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Антиэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Эфавиренз, невирапин Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Зверобой ( Hypericum perforatum ) Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия. В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой. Препараты, концентрация в плазме которых может изменяться вследствие приема эверолимуса На основании результатов in vitro установлено, что влияние ингибиторов PgP, CYP3A4 и CYP2D6 на системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, маловероятно. Тем не менее, нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение пероральной дозы мидазолама, чувствительным маркером субстрата CYP3A, с эверолимусом приводило к 25 % увеличению C max мидазолама и 30% увеличению AUC (0-∞) мидазолама. Подобный эффект, вероятно, обусловлен тем, что эверолимус ингибирует CYP3A4 в кишечнике. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность применяемых одновременно с ним пероральных субстратов CYP3A4. Тем не менее, не предполагается клинически значимого эффекта на воздействие субстратов CYP3A4 при системном введении. Одновременное применение эверолимуса и Октреотид -депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин ( эверолимус /плацебо) 1,47. Невозможно установить клинически значимую эффективность ответа на применение эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями. Одновременное применение эверолимуса и эк земестана увеличивало Cmin и C2h эк земестана на 45% и 64% соответственно. Однако не было зафиксировано различий в соответствующих уровнях эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) в двух группах лечения. Не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений, связанных с приемом эк земестана среди пациентов с гормон-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы, получавших данную комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровня эк земестана будет влиять на эффективность или безопасность. В исследовании EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрации противоэпилептических препаратов: карбамазепина, клобазама и метаболита клобазама — N- десметилклобазама, до приема очередной дозы на 10%. Увеличение концентраций этих противоэпилептических препаратов до приема очередной дозы может быть клинически незначительным, но, возможно, потребуется рассмотреть корректировку дозы для противоэпилептических препаратов с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Эверолимус не оказывал влияния на концентрации противоэпилептических препаратов, которые являются субстратами для CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид ), до приема очередной дозы. Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента Пациенты с сопутствующей терапией с применением ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента (например, рамиприла ) находятся в группе повышенного риска ангионевротического отека. Вакцинация Может изменяться иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, в течение лечения препаратом Афинитор ® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор ® следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная гриппозная вакцина, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта
• Герена ), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a. Лучевая терапия Сообщалось об усилении токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины). Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей. Во время б еременност и и ли лактации Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Эверолимус не применяют во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, матерям, принимающим эверолимус, не должны кормить грудью на протяжении лечения и еще 2 недель после приема последней дозы. Фертильность Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов мужчин и женщин неизвестен, тем не менее, у пациенток наблюдались вторичная аменорея и связанный с препаратом дисбаланс лютеинизирующего гормона/фолликулостимулирующего гормона, касающийся доклинических наблюдений по репродуктивным системам мужчин и женщин). На основании данных доклинических исследований при лечении с применением эверолимуса может быть нарушена фертильность у мужчин и женщин. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Афинитор ® может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, если во время лечения с применением препарата Афинитор ® они испытывают повышенная утомляемость. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом Афинитор ® должно назначаться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии. Рекомендуемая доза препарата Афинитор ®

Хранить при температуре не выше 30 o С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе 1. Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн 2. Сандоз С.Р.Л. Ливезени стрит 7 A 540472 Таргу Муреш, Румыния тел.: +7 (727) 258-24-47 адрес электронной почты: drugsafety.cis@novartis.com Держатель регистрационного удостоверения Новартис Фарма АГ Лих тштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария тел.: +7 (727) 258-24-47 адрес электронной почты: drugsafety.cis@novartis.com Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства Филиал Компании « Новартис Фарма Сервисэз АГ » в Республике Казахстан 050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95 тел.: +7 (727) 258-24-47 адрес электронной почты: drugsafety.cis@novartis.com