Трастузумаб

адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином;
• в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Трастузумабом для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, ког да размер опухоли превышает 2 см в диаметре. Трастузумаб следует назначать только пациентам с метастатическим или ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, подтвержденными валидированным методом диагностики. Распространенный рак желудка Трастузумаб в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с HER2-позитивной распространен ной роденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Трастузумаб должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точные и валидированные методы определения. Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания
• повышенная чувствительность к трастузумабу, любому из вспомогательных веществ или белку мыши.
• тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Прослеживаемость С целью улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациента следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Определение HER2-статуса должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащий контроль качества процедур тестирования. В настоящее время данные о повторном лечении пациентов, которые уже получали трастузумаб в адъювантном режиме, отсутствуют. Дисфункция сердца Общие указания Пациенты, получающие Трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с таксанами (например, паклитакселом ), особенно после химиотерапии, включающей антрациклины ( доксорубицин или эпирубицин ), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%. Больные, которым планируется назначение препарата Трастузумаб, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. До начала лечения препаратом Трастузумаб необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения. Поскольку период полувыведения трастузумаба

Специальные исследования лекарственных взаимодействий трастузумаба не проводились. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами не наблюдались. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER 2-положительным МРМЖ позволяют заключить, что трастузумаб (в нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим изменением дозы до 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю, соответственно) не оказывает влияния на распределение паклитаксела и доксорубицина. Однако трастузумаб может увеличивать общий объем распределения одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D 7 D ). Биологическая активность D 7 D и клиническое значение изменения его объема распределения неясно. Данные, полученные в ходе исследования JP 16003 ( несравнительного исследования трастузумаба в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю и доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 внутривенно, у японских женщин с HER 2-положительным МРМЖ) позволяют заключить, что одновременное назначение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после однократного введения. Исследование JP 19959 было частью исследования ВО18255 ( ToGA ), проведенного у японских мужчин и женщин с распространенным раком желудка с целью изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина изолированно или в комбинации с трастузумабом. Результаты данного малого исследования позволяют заключить, что одновременное назначение цисплатина или комбинации цисплатина с трастузумабом не влияет на объем распределения биологически активных метаболитов капецитабина. Однако при одновременном назначении с трастузумабом наблюдаются более высокие концентрации и более продолжительный период полувыведения капецитабина. Эти же данные позволяют сделать вывод, что одновременное назначение капецитабина или комбинации капецитабина с трастузумабом не влияет на фармакокинетику цисплатина. Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H 4613 g / GO 01305 у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным HER 2-позитивным раком предполагают, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина. Влияние других противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба При сравнении концентрации трастузумаба в сыворотке крови (в монотерапии в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно) и концентрации трастузумаба у японских женщин с HER 2-положительным МРМЖ (исследование JP 16003) изменения фармакокинетических параметров трастузумаба на фоне комбинации с доцетакселом обнаружено не было. Сравнение фармакокинетических параметров в 2-х исследованиях II фазы (ВО15935 и М77004) и одного исследования III фазы ( H 0648 g ), в которых пациенты получали комбинированное лечение трастузумабом и паклитакселом, и 2-х исследований II фазы ( W 016229 и MO 16982), в которых женщины с HER 2-положительным МРМЖ получали трастузумаб в монотерапии, позволяют заключить, что индивидуальные и средние концентрации Трастузумаба варьировали в зависимости от исследования, однако, четкого влияния одновременного назначения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено. Сравнение фармакокинетических параметров трастузумаба в исследованиях M 77004, H 0649 g, H 0648 g в монотерапии или в комбинации, не показало влияния антрациклинов, циклофосфамида или паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H4613g/GO01305 свидетельствуют о том, что карбоплатин не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба. Совместное применение анастрозола не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба. Специальные предупреждения Во время беременности или лактации Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Трастузумаб и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Трастузумаб, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Трастузумаб на репродуктивную способность у женщин. В постмаркетинговый период при применении беременными женщинами трастузумаба были зарегистрированы случаи нарушения роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Трастузумаб. Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Трастузумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Во время терапии препаратом Трастузумаб могут отмечаться головокружение и сонливость. В случае возникновения симптомов, связанных с применением препарата, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов. Рекомендации по применению Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Трастузумаб является обязательным. Лечение препаратом Трастузумаб должен начинать только врач, имеющий опыт проведения цитотоксической химиотерапии; введение препарата должно проводиться только квалифицированным медицинским работником. Перед введением препарата важно проверить маркировку и убедиться, что пациенту вводится надлежащая лекарственная форма препарата (для внутривенного введения или подкожного введения фиксированной дозы) в соответствии с назначением. Препарат Трастузумаб в лекарственной форме для внутривенного введения не предназначен для подкожного введения и должен применяться только в виде внутривенной инфузии. В целях предотвращения ошибочного применения важно ознакомиться с информацией, указанной на этикетке флакона и убедиться, что приготовленный и вводимый препарат Трастузумаб, а не другой препарат, содержащий трастузумаб ( трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан ). Режим дозирования Стандартный режим дозирования Метастатический рак молочной железы Еженедельное введение Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Альтернативное введение - через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится че рез 3 недели после нагрузочной. Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом Паклитаксел или доцетаксел могут вводиться на следующий день после введения препарата Трастузумаб (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после введения препарата Трастузумаб, если при предшествовавшем введении препарат Трастузумаб переносился хорошо. Применение в комбинации с ингибитором ароматазы Трастузумаб и анастрозол могут вводиться в день 1. Ограничений по времени введения трастузумаба и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы ). Ранние стадии рака молочной железы Еженедельное введение При еженедельном введении, Трастузумаб вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддерживающей 2 мг/к г массы тела один раз в неделю, одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Введение через 3 недели При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Распространенный рак желудка Введение через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Коррекция режима дозирования Снижение дозы Трастузумаба не рекомендовано. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Трастузумабом может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Трастузумаб, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследовани я и находиться под наблюдением. Применение у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Снижение дозы препарата Трастузумаб у больных пожилого возраста не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Изменение дозы препарата Трастузумаб у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным. Пациенты с печеночно й недостаточностью В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным. Дети Применение препарата детям не показано. Метод и путь введения Во время каждого введения препарата Трастузумаб необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий ). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Трастузумаб. Трастузумаб в лекарственной форме « лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий » вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Внимание! Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор Трастузумаб совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Инструкция по приготовлению концентрата для приготовления раствора для инфузии Содержимое флакона со 440 мг препарата Трастузумаб растворяют в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Трастузумаб, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Концентрат раствора препарата Трастузумаб, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать! В качестве растворителя препарата Трастузумаб 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать! Инструкция по приготовлению раствора для инфузии Определить объем раствора:
• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая) 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле: Объем мл = масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая) 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора) Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления. В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за

Готовый раствор нельзя замораживать. Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Длительность лечения Лечение трастузумабом у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию трастузумабом в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение трастузумабом пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: усиление токсичности, в первую очередь явлений кардиотоксичности. Лечение: симптоматическое. Данных об эффективности гемодиализа не существует. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пропуск в плановом введении Трастузумаб